聯合積分對經皮冠狀動脈介入治療術后支架內再狹窄的預測價值

梁立豐，張金盈

(鄭州大學第一附屬醫院 心內四科，河南 鄭州 450052)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是我國居民死亡和過早死亡的主要原因之一[1]。經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)可改善冠心病患者預后，然而支架內再狹窄(in-stent restenosis，ISR)是影響長期預后的重要因素，如何識別ISR的高危人群成為臨床熱點。近年來，一些肝功能指標被證實與冠心病密切相關，如γ-谷氨酰轉移酶(gamma-glutamyl transpeptidase, GGT)，參與機體氧化應激，促進炎癥反應，加重內皮損傷[2]；堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)是促進血管鈣化的分子標志物[3]；總膽紅素(total bilirubin, TB)具有抗動脈粥樣硬化等作用[4]。內皮損傷、局部炎癥以及新生動脈粥樣硬化等是導致ISR的常見機制。因此，本研究聯合血清GGT、ALP及TB構建聯合積分，探討聯合積分能否提高對ISR的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2013至1月至2016至10月在鄭州大學第一附屬醫院心內科成功進行PCI術且復查冠脈造影診斷為ISR的51例患者，選取同期復查冠脈造影無ISR的55例患者作為對照，共計106例。納入研究對象自愿參與本研究并簽署知情同意書。本研究經鄭州大學第一附屬醫院醫學倫理委員會審批通過。

1.2 納入及排除標準納入標準：(1)冠脈造影術前檢測血清GGT、ALP及TB水平；(2)隨訪時有冠脈造影結果。排除標準：(1)急性感染、惡性腫瘤、肝膽胰脾疾病及長期酗酒者；(2)臨床資料或冠狀動脈造影資料不全者；(3)隨訪過程中失訪者。

1.3 資料的收集

1.3.1一般資料收集 記錄基本人口學特征、臨床病史、輔助檢查結果、PCI資料，數據均來自于病歷和手術記錄。記錄入院后次日清晨第1次血清GGT、ALP及TB水平，并進行聯合積分計算，積分規則：血清GGT水平>25 U·L-1(0～58 U·L-1)時積1分，血清ALP>68.5 U·L-1(35～105 U·L-1)時積1分，血清膽紅素>10.2 U·L-1(0～25 U·L-1)時積1分，進一步求和得出每位患者的聯合積分值。根據聯合積分值，可將樣本分為4組：0分組(14例)、1分組(39例)、2分組(34例)和3分組(19例)。

1.3.2隨訪資料收集 PCI術后分別在出院1、6個月及1 a對患者進行隨訪。隨訪方式包括門診隨訪、電話隨訪及再次住院，記錄有無再發心絞痛、再次入院、主要不良心腦血管事件(major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE)，并以再次入院進行冠脈造影作為終點事件。

1.4 臨床事件的定義(1)冠心病的診斷：以冠狀動脈造影術作為金標準，由兩名高年資醫生通過目測直徑法測量判斷冠脈狹窄程度，冠脈狹窄分為6級：無狹窄、輕度狹窄<30%，中度狹窄30～50%，重度狹窄>50～90%，次全閉塞>90%，完全閉塞無血流通過。(2)ISR的定義：冠脈造影顯示支架內管腔狹窄≥50%。(3)MACCE包括全因死亡、心源性死亡、心肌梗死、卒中、血運重建、支架內血栓。全因死亡定義為心源性死亡和非心源性死亡。心源性死亡，包括明確由心肌梗死、心力衰竭、惡性心律失常等原因導致的死亡。心肌梗死定義為新發心肌梗死，心肌酶升高同時伴有胸部不適癥狀伴或不伴心電圖動態變化。卒中為神經科醫生確診的新發腦梗死和腦出血。血運重建為對任一病變進行的血運重建治療，包括經皮腔內冠狀動脈成形術(percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)、PCI和冠狀動脈旁路移植(coronary artery bypass grafting，CABG)。

2 結果

2.1 一般資料兩組患者既往陳舊性心肌梗死率、GGT、ALP、TB水平以及總積分比較，差異有統計學意義(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

注：與無ISR 患者比較，aP<0.05；GGT—γ-谷氨酰轉移酶，ALP—堿性磷酸酶，TB—總膽紅素，LVEF—左心室射血分數。

2.2 多因素分析總積分是PCI術后出現ISR的高危因素(P<0.05)。見表2。1分組、2分組和3分組ISR風險分別是0分組的3.233、10.262和21.319倍。ROC曲線結果顯示，聯合積分預測ISR的最佳臨界值為1.50，曲線下面積是0.737，敏感度為70.6%，特異度為69.1%，GGT、ALP和TB曲線下面積分別是0.620、0.624和0.346。見圖1。

表2 PCI術后ISR的多因素分析

注：b—偏回歸系數；SE—標準誤；OR—優勢比；CI—置信區間。

圖1 聯合積分預測支架內再狹窄的ROC曲線

2.3 不同聯合積分組一般資料聯合積分為0分組、1分組、2分組和3分組年齡、吸煙史、左心室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)、GGT、ALP和TB比較，差異有統計學意義(均P<0.05)。見表3。

表3 不同聯合積分組一般資料比較

注：GGT—γ-谷氨酰轉移酶，ALP—堿性磷酸酶，TB—總膽紅素，LVEF—左心室射血分數。

2.4 不同聯合積分組臨床結局4組PCI術后ISR率、支架內球囊擴張率比較，差異有統計學意義(均P<0.05)。0分組和1分組、0分組和3分組、1分組和2分組、1分組和3分組PCI術后ISR率組間兩兩比較，差異有統計學意義(均P<0.05)。2分組和3分組PCI術后行支架內球囊擴張率比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 不同聯合積分組患者臨床結局比較

注：ISR—支架內再狹窄；PCI—經皮冠狀動脈介入治療。

3 討論

在藥物洗脫支架(drug-eluting stent，DES)的時代，ISR發生率已明顯降低[5]。但隨著PCI的廣泛應用，ISR仍是影響預后的重要因素。目前，許多肝功能指標被證實與PCI術后的預后密切相關。Park等[6]研究發現，ALP是PCI術后死亡、心肌梗死和支架血栓形成的預測因子。Ulus等[7]研究表明，GGT是PCI術后ISR的預測標志物，且GGT 與無復流現象的發生密切相關。膽紅素常被視為血管的保護因素，研究表明TB增高的PCI患者具有更低的死亡率和主要不良心血管事件發生率[8]。ALP、GGT、TB影響PCI術后預后的可能機制之一就是促進ISR的發生。

本研究通過建立聯合積分，觀察其能否提高對PCI術后ISR的預測。本研究結果顯示，ISR患者陳舊性心肌梗死率更高，這與ISR患者中臨床表現更重、急性心肌梗死人數更多的實際情況相符。本研究結果也顯示，ISR患者具有更高的GGT、ALP水平以及更低的TB水平。通過多因素分析可知：聯合積分是PCI術后ISR的獨立預測因子，不同聯合積分組的ISR率隨著積分的升高而升高；不同聯合積分組的支架內球囊擴張率，隨著積分的升高而升高；聯合積分相比積分內的單一指標具有更高的診斷價值。

PCI過程中會造成冠狀動脈損傷，術后會出現持續的炎癥反應和復雜的損傷修復過程，而動脈損傷伴隨新生內膜組織的增生是ISR的主要原因，且持續的炎癥反應不僅會誘導氧化應激加重血管損害，還會促進新生內膜的增生，造成內皮細胞功能紊亂，過度攝取脂質，導致新生動脈粥樣硬化斑塊形成[9]。聯合積分預測ISR的機制包括如下。ALP是一種膜結合金屬酶，可水解焦磷酸鹽，而焦磷酸鹽是一種血管鈣化的抑制劑[10]，因此ALP升高可促進血管鈣化，而TB同樣參與血管鈣化的進程。Sung等[11]發現高水平TB與冠狀動脈鈣化積分呈負相關。冠脈鈣化會導致PCI術中更嚴重的創傷、支架擴張不足和支架錯位等風險，從而加重血管損傷，促進ISR的發生[5,12]；鈣化同樣影響內皮祖細胞的數量和功能[5,13]，從而導致動脈粥樣硬化的發生。GGT參與谷胱甘肽的代謝，谷胱甘肽是人體的抗氧化劑[14]，因此GGT可促進氧化應激反應，加重炎癥反應，參與動脈損傷和內膜增生，同時增加斑塊的不穩定性[7]。膽紅素同樣具有抗氧化的作用，血紅素加氧酶具有抗炎、抑制內膜增生和抗血栓的作用，而血紅素加氧酶是膽紅素生成的催化酶[15]。

綜上所述，ALP、TB及GGT共同參與動脈損傷、炎癥反應及內膜增生等機制，聯合積分可更好地預測PCI術后ISR的發生，ISR發生率隨積分升高而升高。