吡格列酮二甲雙胍片與鹽酸二甲雙胍片對伴胰島素抵抗的多囊卵巢綜合征患者的療效對比

翟延玨，肖靜文，韓少聰，張錦，史惠蓉

(鄭州大學第一附屬醫院 婦科，河南 鄭州 450001)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是以生殖障礙、內分泌異常、代謝紊亂和精神問題為特征的一組臨床綜合征[1]；主要表現為高胰島素血癥、胰島素抵抗、高雄激素血癥、月經不調、肥胖、多毛、面部痤瘡等[2]。其短期危害主要表現為排卵障礙性不孕癥、不良孕產史、糖脂代謝異常；遠期風險主要有心腦血管疾病、糖尿病、高血壓病，其中最為嚴重的發展為子宮內膜癌[3-4]。而近年來的研究表明，胰島素抵抗及高胰島素血癥為PCOS發生發展的重要病理生理基礎，也是PCOS患者內分泌代謝紊亂的主要特征之一[5]。因此對于主要以胰島素抵抗和高胰島素血癥為主要表現的PCOS患者診治中，提高胰島素敏感性的藥物逐漸成為PCOS治療的一線用藥。目前臨床上應用較多的是雙胍類和噻唑烷二酮類[6]。本研究旨在對比吡格列酮二甲雙胍復合劑與二甲雙胍片在治療伴胰島素抵抗的多囊卵巢綜合征患者的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年3—12月于鄭州大學第一附屬醫院婦科就診的伴有胰島素抵抗的多囊卵巢綜合征患者60例。PCOS的診斷標準依據參照2004年度發布修訂的2003年鹿特丹會議制定標準：(1)稀發排卵或無排卵；(2)高雄激素血癥和(或)其臨床癥狀；(3)卵巢多囊樣改變(一側或雙側卵巢2～9 mm的卵泡≥12個或卵巢體積≥10 mL)，以上3條符合2條，并排除以下：(1)其他高雄激素病因，先天性腎上腺皮質增生、庫欣綜合征、分泌雄激素的腫瘤；(2)其他引起排卵障礙的疾病，高泌乳素血癥、垂體或下丘腦性閉經、卵巢早衰、甲狀腺功能異常等。根據治療方式的不同，將納入患者分為對照組和觀察組，各30例，兩組患者在年齡、身高、體質量、月經情況等資料比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。本研究已通過鄭州大學第一附屬醫院倫理委員會批準通過，且均獲得入組患者知情并同意入組。

1.2 治療方法 對照組服用鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20023370)，每次0.5 g，每日2次；觀察組服用吡格列酮二甲雙胍片[杭州中美華東制藥有限公司，國藥準字H20100180，每片含鹽酸吡格列酮/鹽酸二甲雙胍(15 mg/500 mg)]，每次1片，每日2次。兩組均連續服用3個月。

1.3 評價指標

1.3.1 性激素水平變化 于月經期第2～4天清晨采集靜脈血，分別檢測睪酮(testosterone，TESTO)、雌二醇(estradiol，E2)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、促卵泡生成素(follicle stimulating hormone，FSH)及LH/FSH水平。

1.3.2 糖代謝水平變化 大多數年輕的伴有胰島素抵抗的PCOS患者胰島β細胞尚處于代償期，糖耐量受損及糖尿病的發生率小于5%，因此實驗室測定是判斷胰島素抵抗的重要指標。本次資料中胰島素抵抗的評估選取空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、空腹胰島素(fasting insulin，FINS)及空腹胰島素抵抗指數(HOMA-IR=FBG×FIN/22.5)，其診斷標準為：成年人FINS高于10 mIU·L-1，HOMA-IR高于1.66，青春期女性(15～18歲)FINS高于13.13 mIU·L-1，HOMA-IR高于2.69。因部分患有胰島素抵抗患者合并超重或肥胖，并記錄患者體質量指數(body mass index，BMI)變化。

2 結果

2.1 性激素水平 治療前兩組患者性激素TESTO、E2、LH、FSH及LH/FSH水平比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。治療后觀察組TESTO、E2、LH/FSH水平低于治療前，FSH水平高于治療前，差異有統計學意義(均P<0.05)；治療后觀察組TESTO水平低于對照組，FSH水平高于對照組，差異有統計學意義(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后性激素水平的變化比較

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05；TESTO—睪酮；E2—雌二醇；LH—黃體生成素；FSH—促卵泡生成素。

2.2 糖代謝水平 治療前兩組患者FBG、FINS、HOMA-IR、BMI比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。治療后觀察組FINS、HOMA-IR、BMI低于治療前，差異有統計學意義(均P<0.05)；治療后觀察組FINS、HOMA-IR低于對照組，差異有統計學意義(均P<0.05)；治療后對照組BMI低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后糖代謝水平、BMI的變化比較

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05；FBG—空腹血糖；FINS—空腹胰島素；HOMA-IR—空腹胰島素抵抗指數；BMI—體質量指數。

3 討論

二甲雙胍及吡格列酮分別從不同的機制及通路提高機體對胰島素的敏感性。二甲雙胍屬降糖藥物，主要機制為降糖，作用于肝臟，抑制糖異生，減少肝糖原的產生；作用于外周組織(肌肉、脂肪)，改善肌肉糖原的合成，增加對葡萄糖的攝取和利用；作用于腸道，抑制腸壁細胞攝取葡萄糖，提高GLP-1水平；激活AMPK，改善肌肉、脂肪、肝臟的能量代謝。噻唑烷二酮類(吡格列酮)主要機制為增加胰島素敏感性，以高選擇性的激動過氧化物酶小生長因子活化受體，進而調節多種控制脂質代謝及糖代謝的相關胰島素基因的轉錄，從而抑制外周細胞的胰島素抵抗，改善代謝情況，繼而發揮降糖作用；PPAR-γ屬核轉錄因子，可直接激活涉及胰島素敏感性的相關基因，還參與調控下游多種代謝相關基因的表達。

有研究表明，PCOS是一種多基因的常染色體顯性遺傳性疾病，其受遺傳學和生活方式的影響較大，最主要的包括高雄激素血癥及高胰島素血癥，進而引起PCOS的上述一系列臨床表現。高雄激素血癥和胰島素抵抗之間相互影響，互為因果。PCOS患者因肌肉組織及脂肪組織中胰島素信號缺陷而導致胰島素抵抗，進而導致高胰島素血癥，促進雄激素分泌，而雄激素分泌增多又通過影響靶細胞對胰島素的利用及脂肪代謝和體脂分布而再次加重胰島素抵抗。

胰島素抵抗作為多囊卵巢綜合征發病的主要環節，將導致患者糖代謝、脂代謝等異常，這些均可加速多囊卵巢綜合征疾病的進展。二甲雙胍和噻唑烷二酮類作為降糖的主要用藥，從不同的機制提高胰島素的敏感性，兩者合用可以達到機制互補的作用，可覆蓋更多靶器官，本研究結果顯示，吡格列酮二甲雙胍復合劑降低睪酮、胰島素、胰島素抵抗指數的效果優于單純二甲雙胍，二甲雙胍可減輕體質量、改善多毛癥狀，可在助孕過程中使用；而吡格列酮具有改善血脂代謝、抗炎、保護血管內皮細胞功能等作用。但值得注意的是，因吡格列酮二甲雙胍孕期應用的安全性尚缺少實驗性證據，故對于有生育要求的女性，在應用吡格列酮期間需避孕，而在單純二甲雙胍應用時，對妊娠無明顯影響[7]。