同時性多發早期胃癌的臨床特征及主次病灶之間的相關性分析*

陳達巍，傅孫亞，諸嫻，沈睿煒，任輝，沈建偉

（寧波市醫療中心李惠利醫院 1.消化內科；2.放射科，浙江 寧波 315040）

隨著圖像增強內鏡檢查技術的應用，以及內鏡醫師對早期胃癌認識的加深，早期胃癌的發現率逐年上升，而同時性多發早期胃癌（synchronous multiple early gastric cancer，SMEGC）也越來越受到臨床醫師的重視。據國外文獻報道，SMEGC 在早期胃癌中的發生率為9.0%～14.5%[1-3]。內鏡黏膜下剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD）可以實現SMEGC 的治愈性切除，整體切除率及根治率與單發早期胃癌相似，并發癥的發生率無明顯差異[4]。但在SMEGC 診治過程中容易出現病灶的漏診，一些較小的病灶常容易被忽略[5]，在隨訪期間可能會發現腫瘤的進展，錯過ESD 的最佳治療時機。本研究旨在探究SMEGC 的臨床特征以及主次病灶之間的相關性，進一步提高SMEGC 的檢出率。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年1月-2019年4月在寧波市醫療中心李惠利醫院接受ESD 治療，且術后病理證實為早期胃癌的患者共305例。其中，男218例（71.5%），女87例（28.5%）；年齡29～79歲，平均（61.8±8.9）歲；單發早期胃癌280例（91.8%），SMEGC 25例（8.2%），其中同時性2 處早期胃癌患者23例，3 處和4 處早期胃癌各1例；術后病理證實分化型腺癌270例（88.5%），未分化型腺癌35例（11.5%），浸潤至黏膜層263例（86.2%），黏膜下層42例（13.8%）。收集患者的年齡、性別、腫瘤宏觀形態、位置、直徑、有無潰瘍、表面有無發紅、組織病理學類型和浸潤深度等情況。

1.2 病理分類

所有ESD 術后切除標本的組織病理學類型參照維也納分類標準[6]，最終分化類型根據日本胃癌分類標準[7]，分為分化型腺癌和未分化型腺癌，前者包括乳頭狀腺癌、高分化腺癌、中分化腺癌，后者包括低分化腺癌、印戒細胞癌、黏液腺癌。當具有不同類型的組織分型時，按分化程度最差的進行分類。

1.3 評價指標及相關定義

本研究根據病灶的空間位置，在垂直方向上將胃分為上1/3（賁門、胃底、胃體上段）、中1/3（胃體中段、胃體下段、胃角）、下1/3（胃竇、幽門）[8]。腫瘤宏觀形態按照巴黎淺表性腫瘤分類標準[9]分為隆起型（0～Ⅰ、0～Ⅰ+Ⅱa、0～Ⅱa、0～Ⅱa+Ⅱc、0～Ⅱb）和凹陷型（0～Ⅱc+Ⅱa、0～Ⅱc、0～Ⅲ）。SMEGC定義為胃鏡檢查同時發現胃內存在2處或2處以上的早期胃癌，以及早期胃癌內鏡治療后12個月內再次發現新的早期胃癌[10]，每處病灶都是相對獨立的，由正常黏膜組織分隔且均有相應的術后病理證實為早期胃癌。以MOERTEL 等[11]的標準為基礎，主次病灶定義為：①以浸潤深度最深或分化類型最差的病灶定義為主要病灶，其他病灶均定義為次要病灶；②如所有病灶具有相同浸潤深度及分化類型，最大直徑的病灶定義為主要病灶。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0 軟件對數據進行統計分析，計數資料用例或百分比（%）表示，并采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法分析，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 SMEGC 與單發早期胃癌臨床病理特征比較

305例早期胃癌患者中，SMEGC 發生率為8.2%（25/305）。SMEGC 患者年齡＞ 60歲的比例（76.0%，19/25）明顯高于單發早期胃癌（52.9%，148/280），直徑≤2.00 cm 的比例（68.0%，17/25）明顯高于單發早期胃癌（46.1%，129/280），差異均有統計學意義（P＜0.05）。SMEGC 男患者比例（80.0%，20/25）高于單發性早期胃癌（70.7%，198/280），但差異無統計學意義（P＞0.05），而兩組患者腫瘤宏觀形態、位置、有無潰瘍、表面有無發紅、組織病理學類型和浸潤深度差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 SMEGC 主要病灶與次要病灶臨床病理特征比較

根據定義，主要病灶25 處、次要病灶28 處。見表2。次要病灶與主要病灶組織病理學及浸潤深度均匹配的比例為92.9%（26/28）；內鏡下表現（包括腫瘤宏觀形態、直徑、有無潰瘍、表面有無發紅）相匹配的比例為50.0%（14/28），位置相匹配的比例為53.6%（15/28），所有臨床病理特征均匹配的比例為35.7%（10/28）。主要病灶直徑＞2.00 cm 比例（8/25，32.0%）明顯高于次要病灶（2/28，7.1%），差異有統計學意義（P＜0.05）；主要病灶直徑明顯大于次要病灶，而主次病灶的腫瘤宏觀形態、位置、有無潰瘍、表面有無發紅、組織病理學類型和浸潤深度差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表1 SMEGC 與單發早期胃癌臨床病理特征的比較例（%）Table1 Comparison of clinicopathologic characteristics between SMEGC and single early gastric cancer n（%）

表2 SMEGC 主要病灶與次要病灶臨床病理特征比較例（%）Table2 Comparison of clinicopathologic characteristics between main and minor lesions of SMEGC n（%）

3 討論

ESD 術后生存率與外科手術相當，術后的遠期并發癥及生活質量明顯優于外科[12]，ESD 已逐漸成為早期胃癌的標準治療方式之一。有研究[1，10]顯示，SMEGC 患者中存在11.6%～19.0%的漏診率，而次要病灶的漏診會導致腫瘤的進展。因此，SMEGC 患者ESD 術前精查顯得至關重要。本研究早期胃癌患者中SMEGC 的發病率為8.2%，略低于國外之前報道的9.0%～14.5%[1-3]，分析原因如下：本研究納入的是通過胃鏡檢查發現并接受同時性多部位ESD 治療的SMEGC 病例，與國外的一些研究相比，未納入早期胃癌經內鏡下治療后在隨訪期間1年內再次發現第二處癌變病灶的病例。

國外有較多的研究[2，13]顯示，SMEGC 多見于老年男患者。本研究表明，60歲以上的患者是SMEGC的預測危險因素，與國外學者的研究結果一致[2]，而SMEGC 男患者的比例為80.0%，高于單發早期胃癌男患者的70.7%，但差異無統計學意義，這可能與樣本量不夠有關，需要大樣本多中心的進一步研究。本研究還顯示，SMEGC 腫瘤直徑不超過2.00 cm 的比例為68.0%，明顯高于單發早期胃癌的46.1%。LEE 等[13]研究顯示，SMEGC 腫瘤的平均直徑明顯小于單發早期胃癌患者（2.44 和3.36 cm），與本研究結果相一致。因此，對60歲以上的老年男患者，進行內鏡檢查時需要更加精細，警惕SMEGC 存在的可能，當發現直徑不超過2.00 cm 的癌性病灶時，需警惕多發病灶存在的可能。

根據SMEGC 主次病灶的相關定義，主要病灶直徑大于次要病灶。本研究表明，主要病灶直徑＞ 2.00 cm 的比例為32.0%，明顯高于次要病灶的7.1%，差異有統計學意義，主要病灶直徑明顯大于次要病灶。KIM 等[5]研究顯示，主要病灶直徑明顯大于次要病灶，并且進一步證實，隨著主要病灶直徑的增大，次要病灶的直徑也隨之增大，同時其研究還表明，主次病灶分別在水平方向和垂直方向都有較強的一致性。主次病灶位置存在一致性，可由“腫瘤碰撞現象”假說進行闡述[5]，即進展期胃癌由SMEGC 相鄰的主次病灶融合形成。本研究顯示，主次病灶的組織病理分型、浸潤深度、內鏡下表現和位置差異均無統計學意義，主次病灶之間具有相似的臨床病理特征。這些現象支持“區域性致癌”理論[14]，即：胃內黏膜都暴露在相同的致癌環境中。CHOI 等[15]研究顯示，主要病灶的浸潤深度較次要病灶更深，與本研究結果不同。JEONG 等[16]研究表明，醫師在早期胃癌患者治療過程中，采用的治療方式會因為患者臨床病理特征的不同而存在差異性，接受內鏡治療的患者與采取外科手術的患者相比，在腫瘤大小、組織學分化類型、浸潤深度上存在明顯差異。本研究的對象為首次同時接受多個部位ESD 治療的SMEGC 患者，而CHOI 等[15]的研究中納入對象為接受淋巴結清掃的外科手術患者，研究對象的不同可能會導致術后組織病理學評估上的差異。

本研究顯示，次要病灶與主要病灶術后病理完全一致的比例為92.9%，具有較高的一致性，次要病灶多為分化型黏膜內癌，根據SMEGC 的相關定義，治療方式主要取決于主要病灶。KASUGA 等[4]的研究表明，同時性兩處早期胃癌的患者與單發早期胃癌相比，盡管ESD 的操作時間明顯延長，但腫瘤的整體切除率及根治率相似，并發癥的發生率也無明顯差異，應用ESD 治療SMEGC 是一種可行且安全的治療方式。同時，淋巴結是否出現轉移是早期胃癌治療方式的選擇及術后預后較為重要的影響因素。國內外研究[15，17]均表明，SMEGC 與單發早期胃癌相比，淋巴結轉移的風險相似，符合適應證的SMEGC 行內鏡下治療是可行的。本研究在這方面存在一定的不足，納入的對象為接受ESD 治療的SMEGC 患者，無法進行淋巴結清掃，并未對淋巴結是否出現轉移進行評估。ISOBE 等[18]隨訪結果表明，SMEGC 與單發早期胃癌患者進行比較，術后3年及5年的生存率無明顯差異，5年的生存率都超過90.0%。

內鏡下切除后，同時性及異時性癌年平均發生率為3.3%～3.5%[1，19]，這可能與SMEGC次要病灶在首次內鏡下切除時出現的漏診有一定的關聯。一項日本的多中心研究[1]發現，上1/3 胃的位置存在較多的漏診現象，漏診與內鏡醫師的經驗不足密切相關。而內鏡圖像增強技術的應用可以幫助醫師對可疑病灶進行進一步判斷。一項前瞻性研究[20]表明，放大內鏡聯合窄帶成像技術較白光內鏡在早期胃癌的診斷中具有更好的特異度、敏感度和準確性。同時，內鏡下切除術后的規范化內鏡隨訪至關重要。有文獻[21-22]報道，ESD 術后大多數同時性或異時性癌為黏膜內腫瘤，沒有淋巴結轉移，這也使再次行ESD 成為可能。

綜上所述，SMEGC 的主要危險因素是60歲以上的患者、直徑不超過2.00 cm 的腫瘤，ESD 術前需要進行更仔細的內鏡檢查，主要病灶與次要病灶的臨床病理學特征相似，主要病灶直徑明顯大于次要病灶，當發現一處癌性病灶時，需警惕存在多發早期胃癌的可能，注意主次病灶之間的相關性，降低SMEGC 的漏診率。