丹七片薄膜包衣工藝及穩(wěn)定性研究

肖晏嬰，黃德紅，王洪軍，何藝輝

(1.湖北中醫(yī)藥大學附屬襄陽市中醫(yī)醫(yī)院，湖北 襄陽 441000；2.襄陽市中醫(yī)藥研究所，湖北 襄陽 441000)

丹七片為我院自制制劑，全方由丹參、三七和冰片組成，功效為活血化瘀、理氣止痛，主治胸肋憋悶、心絞痛。由于此片劑為半浸膏片[1]，中藥浸膏有很強的吸濕性，且此片劑的包衣為傳統(tǒng)的糖衣，需要經(jīng)過制備粉衣層、糖衣層、色素層及打光等工序，勞動強度高，車間粉塵大，生產(chǎn)過程復雜，產(chǎn)品的部分質量指標受個人操作技術、經(jīng)驗影響較大，包衣較厚且增重較多[2]，嚴重影響素片內主要藥物成分的溶解釋放，同時糖衣片易吸潮、霉變，產(chǎn)品的穩(wěn)定性較差。為解決丹七片包衣的一系列質量問題，本研究對丹七糖衣片的生產(chǎn)工藝進行改進，選擇了胃溶型聚丙烯樹脂作為包衣材料，可有效解決上述問題。薄膜包衣材料安全無毒，物料化學性質穩(wěn)定，能較好地隔絕空氣和水分，同時薄膜衣膜有良好的可塑性，片劑增厚、增重少，易于患者服用。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

BG-80型高效包衣機(南京凱歐機械制造有限公司)；BT100S型調速型蠕動泵(保定雷弗流體科技有限公司)；ZP19型旋轉壓片機(上海信源制藥機械有限公司)；ZB-1E型供應智能崩解儀(河南泰斯特儀器有限公司)；Agilent 1260 Infinity型高效液相色譜儀(安捷倫科技有限公司)；AL204電子天平(METTLER TOLED GROUP)。素片片芯由襄陽市中醫(yī)醫(yī)院制劑室提供。

1.2 試藥

胭脂紅胃溶水溶型薄膜包衣預混劑(山東聊城阿華制藥股份有限公司)；丹參酮ⅡA對照品(中國食品藥品檢定研究所，批號：181322-201711)；中藥飲片均購于康正醫(yī)藥有限公司，由襄陽市中醫(yī)院藥學部藥檢室鑒定和檢驗，均符合《中國藥典》2015年版(一部)的規(guī)定。甲醇為色譜純，水為超純水。

2 方法與結果

按照薄膜包衣片外觀整潔度、片重差異、崩解時限、含量均勻度、吸濕率、臨界相對濕度等質量要求[3]。本實驗結合生產(chǎn)實際選取丹七薄膜片的吸濕率、崩解時限和包衣合格率為包衣工藝考察指標。素片經(jīng)過薄膜包衣后穩(wěn)定性增強便于后期貯存，且吸濕率顯著降低對片劑質量影響較大，故權重系數(shù)定為4；崩解時限影響到藥物有效成分的釋放，故權重系數(shù)定為3；包衣合格率影響成品的外觀，指標權重系數(shù)定為3[4]。評分標準見表1。片劑的穩(wěn)定性關系到片劑的有效期，丹參中的有效成分丹參酮ⅡA受到溫度和水分的影響產(chǎn)生不穩(wěn)定，因此將丹參酮ⅡA的含量作為穩(wěn)定性試驗的考察指標。

表1 評分標準

2.1 吸濕率的測定

將底部放有氯化鈉飽和溶液的玻璃干燥器于25 ℃放置2 d(相對濕度為75%)，取兩種干燥工藝的精密稱重的粉末平鋪于已恒重的稱量瓶內，厚度約為2 mm，開蓋置于玻璃干燥器并定時稱重，計算吸濕率：

2.2 崩解時限的測定

取供試品10片，分別置于上述吊籃的玻璃管中，加擋板，啟動崩解儀進行檢查，測定崩解時限(min)。

2.3 包衣合格率的測定

包衣過后的產(chǎn)品出現(xiàn)邊緣磨損或者原藥色、色澤不均、性狀不規(guī)整等現(xiàn)象，均判為不合格[5]。

包衣合格率(%)=1-(不合格產(chǎn)品質量/包衣素片總質量)×100%

2.4 丹參酮ⅡA含量測定

2.4.1 色譜條件 流動相：甲醇∶水∶冰醋酸(75∶24∶1)；色譜柱：C18色譜柱；柱溫：25 ℃；流速：1.0 mL/min；檢測波長：270 nm；進樣量：20 μL。

2.4.2 相關溶液配制 對照品儲備液的配制：精密稱取丹參酮ⅡA對照品5.2 mg置于50 mL量瓶中，加甲醇定容至刻度，作為對照品儲備液，置于4 ℃冰箱避光保存?zhèn)溆肹6]。

供試品溶液的配制：取本品10片，除去包衣，研細，精密稱取0.5 g于25 mL錐形瓶中，加入甲醇20 mL，超聲處理(功率250 kW，頻率33 kHz)30 min，取出，放冷，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，溶液經(jīng)微孔濾膜(0.45 μm)濾過，濾液備用。

2.4.3 對照實驗 將對照品儲備液和樣品溶液，按照色譜條件各取20 μL注入高效色譜儀，對照品和樣品溶液中丹參酮ⅡA的保留時間均為12 min左右，見圖1。

圖1 對照品溶液(A)和樣品溶液的(B)的HPLC色譜

2.4.4 線性關系考察 取對照品儲備液1、3、5、7、9、10 mL至10 mL量瓶中，加甲醇定容至刻度，分別精密吸取上述5種不同濃度對照品溶液20 μL，注入高效液相色譜儀。按色譜條件測定，以峰面積為縱坐標(y)，以進樣濃度為橫坐標(x)，繪制標準曲線，得到丹參酮ⅡA線性方程為：y=2672.7x+743.21(r=0.9996，n=6)，結果表明丹參酮ⅡA在10.4～104 μg/mL范圍內線性關系良好。結果見圖2。

圖2 丹參酮ⅡA標準曲線

2.4.5 精密度試驗 取對照品溶液連續(xù)進樣6次，每次進樣20 μL，丹參酮ⅡA峰面積RSD=0.68%，結果表明精密度良好。

2.4.6 重復性試驗 取同批號樣品6份，制備供試品溶液，計算每次丹參酮ⅡA的峰面積，RSD=1.12%(n=6)，結果表明重復性良好。

2.4.7 穩(wěn)定性試驗 取丹七片樣品1份，制備供試品溶液，分別于0、2、4、6、8、12 h，測定樣品中丹參酮ⅡA峰面積RSD=1.22%(n=6)，表明樣品在12 h內穩(wěn)定。

2.4.8 加樣回收率試驗 取已知丹參酮ⅡA含量的樣品加入相當于樣品丹參酮ⅡA含量100%的對照品溶液。按照供試品溶液制備方法制備，按上述色譜條件進樣，計算回收率。結果丹參酮ⅡA平均回收率為97.54%，RSD=1.32%(n=6)。結果表明回收率試驗結果良好。

2.4.9 丹參酮ⅡA含量的測定 精密吸取樣品溶液20 μL，注入高效液相色譜儀，將所測得的吸光度峰面積(y)代入標準曲線，即可換算出樣品中丹參酮ⅡA的含量。

2.5 丹七薄膜衣片工藝優(yōu)化

2.5.1 包衣液的制備 根據(jù)固液比8%～12%的標準取一定體積的純化水置于攪拌鍋內，打開氣動攪拌槳；再依據(jù)片芯總重量2%～6%的標準稱取薄膜包衣預混劑緩緩加入攪拌鍋內，邊加邊攪拌，攪拌20 min后備用。

2.5.2 薄膜包衣操作 打開高效包衣鍋的熱風對包衣鍋進行加熱，至40 ℃左右，將篩去細粉、具有一定硬度的片芯均勻平鋪于包衣鍋內，轉動滾筒，調節(jié)轉速為5～7 r/min，使其均勻受熱；打開空壓機和控制包衣液流量的蠕動泵，用噴槍在0.4 MPa的霧化壓力下將包衣液以噴霧的形式噴灑到旋轉的片芯表面，通入熱風進行干燥；直到片劑表面完整、光潔，色澤均勻；熱風干燥15 min，最后冷風干燥取出。

2.6 正交實驗設計

在單因素實驗的基礎上分析可知，影響包衣考察指標的因素主要為片床溫度、包衣液濃度、包衣液用量和蠕動泵頻率。片床溫度過高，易導致素片破裂且干燥不均勻；過低會延遲包衣液干燥時間。包衣液濃度過高會堵塞噴槍；過低則會使干燥時間過長。包衣液用量過大會導致崩解時限延長；過低會使片芯包衣合格率降低。蠕動泵頻率控制包衣液流量的大小，過高會使包衣液噴入量過多造成片芯表面濕度增加，甚至出現(xiàn)黏片；過低會延遲包衣時間。因此，本研究選擇片床溫度(A)、包衣液濃度(B)、包衣增重率(C)和蠕動泵頻率(D)作為考察因素，按照L9(34)正交實驗表進行實驗，對丹七片的薄膜包衣工藝進行考察，因素水平見表2。

2.7 正交實驗結果

正交實驗直觀分析結果，見表3；方差分析結果，見表4。

表2 正交實驗因素水平

表3 正交實驗結果

注：綜合評分=吸濕率評分×4+崩解時限評分×3+包衣合格率評分×3。

表4 方差分析

注：F0.1(2，2)=9，F(xiàn)0.05(2，2)=19。

由表3可知干燥因素對綜合得分的影響，依據(jù)影響大小排列：片床溫度>包衣增重率>包衣液濃度>蠕動泵頻率，由表4可知片床溫度對綜合得分有顯著性影響。確定最佳工藝為A2C2B2D3，即片床溫度50 ℃、包衣增重率4%、包衣液濃度10%、蠕動泵頻率14 Hz。

2.8 工藝驗證

選擇硬度及質量均勻、外觀合格的丹七片素片，在正交實驗確定的工藝參數(shù)下，即片床溫度50 ℃、包衣增重率4%、包衣液濃度10%、蠕動泵頻率14 Hz的條件下制備3批丹七薄膜衣片，結果見表5。表明上述工藝參數(shù)合理、穩(wěn)定，可以用于丹七片的薄膜包衣。

表5 工藝驗證實驗結果

2.9 穩(wěn)定性試驗

取丹七薄膜片樣品(批號：20170511)，以外觀、吸濕率、崩解時限和丹參酮ⅡA含量為考察指標，對其進行加速和長期穩(wěn)定性試驗。取片劑樣品于加速條件下(溫度：38～42 ℃，相對濕度：70%～80%)放置6個月，分別于0、1、2、6個月取樣檢測，外觀、吸濕率、崩解時限和丹參酮ⅡA含量各指標未有明顯變化，結果見表6。同時在此條件下比較薄膜衣和素片吸濕性，結果表明包衣片具有較好的防潮性能。取片劑樣品于常溫條件下(溫度：23～27 ℃，相對濕度：55%～65%)放置24個月，分別于0、3、6、9、12、18、24個月取樣檢測，丹參酮ⅡA含量等各項指標無明顯變化，結果見表7。同時在此條件下比較薄膜衣和素片吸濕性，結果進一步表明包衣片具有較好的防潮性能[7]。

表6 穩(wěn)定性加速試驗結果

3 討論

(1)素片的質量是片劑包衣質量的基礎。在實際生產(chǎn)中丹七片素片的硬度為4 kg/mm2左右。素片硬度過低會導致片芯在包衣鍋旋轉滾動中破碎甚至斷裂產(chǎn)生粉塵，損壞素片質量，導致片重差異不達標，同時薄膜衣外表也受到影響；而硬度過高則會影響到產(chǎn)品的崩解時限和有效成分的溶出度[8]。片劑表面應該光滑、整潔且沒有毛邊，否則在轉動過程中也會損失片重。

表7 穩(wěn)定性長期試驗結果

(2)在正交實驗中，片床溫度對綜合評分有顯著性影響。在包衣液噴入之前，要使包衣鍋達到一定溫度(約40 ℃)，如果不加熱直接噴入包衣液會立即產(chǎn)生黏片。在實際操作過程中，片床溫度要與蠕動泵頻率(包衣劑流速)相匹配，如果片床溫度過低，包衣劑流速過大會導致黏片從而使素片吸潮破壞素片中有效成分的含量；如果片床溫度過高，包衣劑流速過小則會延遲包衣時間，同時加重片芯的磨損[9]。包衣液的霧化氣壓也是影響包衣質量的重要因素，其與片床溫度成正比，壓力過高會使包衣液未到達片床即已失去水分導致片面粗糙；壓力過低會造成粘鍋形成花片。經(jīng)過多次生產(chǎn)實踐，將霧化壓力設定為0.4 MPa。丹七片中含有的冰片具有揮發(fā)性，在包糖衣過程中由于干燥溫度不可控使其損失較大，采用薄膜包衣工藝后，片床溫度保持在50 ℃左右，冰片含量得以顯著提高，成品片劑中冰片的清涼感依然強烈。

(3)丹七片的傳統(tǒng)包衣工藝為糖衣，生產(chǎn)周期長(約15 h)，生產(chǎn)環(huán)境粉塵大，不易保持衛(wèi)生，達標產(chǎn)品質量不穩(wěn)定且輔料用量過大，導致患者服用量增加。采用薄膜包衣工藝后，生產(chǎn)周期大大縮短(約4 h)，包衣液替代了包糖衣的滑石粉后，在生產(chǎn)過程中降低了粉塵污染，整個包衣過程全部在密閉的包衣鍋內進行而隔絕了污染源，衛(wèi)生易達標。早期的薄膜包衣預混劑的溶劑為有機溶劑，毒性大且易燃，操作過程中存在安全風險，目前廣泛使用的水溶性預混劑可較好解決上述弊端[10]；同時薄膜衣單片質量僅增重4%左右，患者服用量大大減小，且其崩解時限小于糖衣片，可使藥物快速釋放。成品不僅外觀光滑、細膩、成膜性好，且抗吸潮、抗氧化能力更強，可以更好地改善片劑的穩(wěn)定性，根據(jù)片劑的穩(wěn)定性試驗結果將丹七薄膜衣片的有效期初步確定為24個月。同時丹七薄膜片中其他有效成分的穩(wěn)定性需要進一步研究。

綜上，優(yōu)化后的工藝參數(shù)為片床溫度50 ℃、包衣增重率4%、包衣液濃度10%、蠕動泵頻率14 Hz，在此生產(chǎn)條件下，可顯著提高產(chǎn)品的質量與穩(wěn)定性，提高生產(chǎn)效率，降低環(huán)境污染和勞動強度，可以用于丹七薄膜片的批量生產(chǎn)。