褪黑素預防老年腹部大手術患者術后譫妄的效果觀察

陳 梅，梁燕霞 （廣東省吳川市人民醫院 . 外科；2. 重癥科，廣東湛江 524500）

術后譫妄是老年外科患者的常見手術并發癥，發生率為10%～70%[1]，臨床表現是注意力和認知功能障礙、意識和精神活動改變、睡眠-覺醒周期紊亂，并具有急性、波動發作的特點[2]，增加死亡風險[3]。術后譫妄的藥物治療主要包括抗精神病藥、鎮靜藥、麻醉藥、抗膽堿能藥等[4]，但在老年特殊人群，尤其是剛接受了外科大手術的患者應用以上藥物的安全性尚無明確結論。褪黑素是由大腦松果體內分泌產生，具有調節機體睡眠-覺醒周期、季節與晝夜節律功能的激素[5]，為改善睡眠保健品，口服褪黑素在國內外廣泛應用。為了解老年外科腹部大手術患者口服褪黑素對預防術后譫妄的效果，本文作了觀察，結果報道如下。

1 資料和方法

1.1 病例與分組

按醫學倫理準則的要求開展本次前瞻性隨機對照臨床試驗。全部患者經詳細醫療咨詢，對本次研究表示充分知情理解，書面簽署入組知情同意書。2016年1月－2018年6月，在我院外科病房住院且接受腹部大手術的老年患者中招募了90例患者，均符合以下納入標準及排除標準，納入標準：(1) 腹部大手術限于術中組織器官分離范圍廣泛、腸襻翻動多和組織損傷重的腹部手術，本研究僅納入肝癌根治術、胃癌根治術、胰十二指腸切除術、結腸癌根治術；(2) 年齡>60歲；(3) 美國麻醉醫師協會(ASA)分級為Ⅱ級。排除標準：(1)術前存在意識、認知功能障礙；(2) 抑郁癥等精神疾病史；(3) 長期服用鎮靜催眠藥；(4) 器官功能障礙；(5)長期飲酒個人史；(6)曾服用褪黑素史。90例中男49例，女41例，年齡60～84 歲，平均(72.08±7.16)歲。通過電腦軟件生成90個隨機數字，以單數為觀察組(45例)，雙數為對照組(45例)，采用信封法進行分組隱匿。兩組的性別、年齡、身體質量指數(BMI)、手術方式等情況差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，詳見表1。

1.2 方法

兩組患者在研究期間不給予鎮靜藥物，即手術前晚不服用艾司唑侖片等鎮靜藥物，全部患者在術前30 min給予阿托品注射液。全部患者在全麻氣管插管下接受腹部切開手術治療。麻醉及手術由同一組主任醫師級別的麻醉醫師和手術主刀醫師完成。麻醉藥物選用舒芬太尼、瑞芬太尼、丙泊酚、維庫溴銨方案。在上述基礎上，觀察組給予褪黑素片(湯臣倍健股份有限公司生產，國食健字G20150889，含褪黑素280 mg/片)，每夜22時服用，每次服1片。服用療程包括手術前連續服用5 d，手術后連續服用5 d，常規術前禁食不禁藥(包括褪黑素片)。由不參與本次研究的夜班護士核對、發藥、監督服藥。對照組不給予褪黑素治療。

表1 一般資料的組間分布

在術前及術后第3、5、7天清晨采集靜脈血，通過酶聯免疫吸附法檢測血清S100B 蛋白、神經元特異性烯醇化酶(NSE)。采用意識混亂評估法(CAM)診斷譫妄[6]，包括：(1)患者存在有別于日常的急驟精神、行為改變；(2) 患者的精神、行為改變時發時止、時輕時重；(3) 患者難以集中注意力，如難以關注于談話內容；(4) 患者思維紊亂，如談話內容漫無邊際、沒有邏輯，談話主題不定；(5)意識狀態改變，如譫妄、嗜睡、昏睡、昏迷。具備前3項內容，以及第(4)或(5)項的任1項，診斷為譫妄。采用記憶譫妄評定量表(MDAS)[7-8]進行譫妄嚴重程度評價，包括意識障礙、定向障礙、短時記憶損害、數字記憶廣度障礙、注意障礙、思維混亂、知覺障礙、妄想、精神運動性興奮或抑制、睡眠-覺醒周期紊亂共10個項目，每個項目按無、輕、中、重分別賦值0～3分，最高分30分。將MDAS評分中的睡眠-覺醒周期紊亂項目作為安全性評價之一，評價標準為：夜間睡眠良好，日間保持清醒(正常)；夜間入睡困難，有別于常的短暫夜間清醒，需要藥物以維持良好睡眠，日間困倦但訪談時能保持清醒(輕度)；夜間長時間的清醒，日間有別于常的睡眠，需要喚醒才能完成訪談(中度)；夜間不能入睡，日間睡眠，不能完成訪談(嚴重)。由主管醫師、主管護士和陪護人員各1名連續在術后7 d每天協同完成CAM、MDAS、睡眠-覺醒周期紊亂的評價。記錄兩組患者在住院期間出現的延遲拔除氣管插管、轉入ICU、死亡、二次手術的病例數。

1.3 統計學處理

采用SPSS19.0進行統計學處理。計量資料采用t檢驗，計數資料采用(校正)卡方檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 術后譫妄

觀察組術后譫妄發生率比對照組少(P<0.05)。在發生術后譫妄的病例中，觀察組病例在術后第3天和術后第5天的MDAS評分低于對照組(P<0.01)。見表2。

表2 術后譫妄病例及嚴重程度的組間比較

2.2 血清S100B和NSE

術前兩組血清S100B或NSE水平的差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組在術后第3、5、7天的血清S100B水平均低于對照組(P<0.05或0.01)。而僅在術后第3天，觀察組血清的NSE水平低于對照組(P<0.01)。對照組在術后第3天可以觀察到S100B、NSE升高達到峰值，隨后逐漸下降到接近術前水平。而觀察組的S100B、NSE更快地下降至接近術前水平。見表3～4。

表3 血清S100B的組間比較 (±s，ng/L)

表3 血清S100B的組間比較 (±s，ng/L)

images/BZ_112_221_2466_1150_2537.png術前術后第3天術后第5天術后第7天112.97±33.18 206.42±32.00 145.26±26.21 118.61±21.28 109.01±31.89 222.48±36.49 158.06±30.80 131.40±24.27 0.565 0.029 0.037 0.009

表4 血清NSE的組間比較 (±s，μg/L)

表4 血清NSE的組間比較 (±s，μg/L)

images/BZ_112_221_2895_1150_2966.png術前術后第3天術后第5天術后第7天11.33±1.68 13.29±1.92 11.99±2.01 11.13±1.74 11.83±1.87 14.95±1.97 12.88±2.50 11.81±2.01 0.186 0.000 0.066 0.093

2.3 主要相關并發癥

在睡眠-覺醒周期紊亂、延遲拔除氣管插管、轉入ICU、二次手術、死亡等主要相關并發癥方面，兩組間差異無統計學意義(P>0.05)，見表5。兩組均未觀察到其他的并發癥。

表5 主要相關并發癥的組間比較 例(%)

3 討論

雖然術后譫妄是老年外科大手術的常見手術并發癥，并在近年獲得廣泛關注，但目前尚無明確的預防及治療方法。增齡、中風、心血管病、糖尿病、貧血、腹部手術、術中出血均為術后譫妄的危險因素[9]，而這些危險因素又均為老年人常見且不可消除的合并因素，使得從危險因素入手預防術后譫妄變得不符合臨床實際。

高級中樞神經系統的炎癥損害是術后譫妄的關鍵病理生理機制[10]。外科大手術直接啟動了機體的全身炎癥反應，外周血液中急劇升高的炎癥因子水平可通過級聯反應誘導腦內細胞因子和炎癥介質的產生，也可直接損害腦血管內皮細胞。內皮細胞損害一方面增加血腦屏障通透性，促使炎癥因子向腦組織聚集，加重腦組織的炎癥損害，如海馬結構損害，出現記憶與學習能力下降；另一方面，血管內皮細胞損傷，可引發腦微血管的血栓形成，改變腦內血流速度，造成腦組織的缺血損害。另外在術后譫妄患者中可觀察到明顯的睡眠-覺醒周期紊亂[11]，但是睡眠-覺醒周期改變在中樞神經系統炎癥損害-術后譫妄發病機制中的內在聯系尚不明確。

褪黑素由大腦松果體分泌，作用于視交叉上核的褪黑素受體(MT1和MT2)的激素，MT1抑制神經元活動從而調節睡眠，MT2誘導睡眠相位改變；此外褪黑素分泌水平受光刺激呈晝夜節律改變，日間分泌量較低，夜間達到高峰值，其高峰值與低谷值的節律性交替是睡眠-覺醒周期的生物學基礎[12]。本研究結果發現，觀察組術后譫妄發生率較對照組少(P<0.05)；且在發生術后譫妄的病例中，觀察組病例在術后第3、5天的MDAS評分低于對照組(P<0.01)，可以認為褪黑素可以降低老年腹部大手術患者的術后譫妄發生率，同時降低術后譫妄患者的病情嚴重程度。

S100B是由腦組織星型膠質細胞分泌的一種特異蛋白，而NSE是存在于中樞神經元及其神經突起的特異蛋白酶。當各種原因引起腦損害后，血腦屏障通透性升高，S100B和NSE釋放入血，可以在外周血液中檢測到以上2個標志物，因而血清S100B蛋白和NSE水平被應用于包括腦復蘇[13]、 麻醉[14]等原因引起的腦損害病情評估。本研究結果發現，對照組患者術后出現S100B和NSE明顯升高，在術后第7天下降接近術前水平。這印證了大手術誘導全身炎癥反應，進而累及中樞神經系統炎癥損害，改變血腦屏障功能的病理生理學基礎。而隨著全身炎癥反應的減退，血腦屏障功能可也以恢復；另一方面，這也反映了術后譫妄的發病基礎及臨床特征，即譫妄發病是急性發生的，且存在波動規律，并可以恢復消失。本研究中，在觀察組給予口服補充褪黑素后，患者的血清S100B水平在術后7 d內的連續檢測均低于對照組；同時術后第3天的NSE水平也低于對照組，且早在術后第5天下降接近術前水平。這提示口服補充褪黑素具有更快促進血腦屏障功能恢復，從而降低外周血液腦損害血清標志物水平的作用。

本研究發現給予褪黑素后，觀察組出現睡眠-覺醒周期紊亂的情況與對照組相近，這提示補充褪黑素不會增加過度鎮靜的風險。觀察組的延遲拔除氣管插管的情況也與對照組相仿，提示褪黑素也不會產生過度鎮靜的作用，從而增加全麻蘇醒后無法如期拔管的風險。而且兩組轉入ICU、二次手術、死亡等并發癥的情況差異無統計學意義(P>0.05)，可以認為，在老年外科患者中應用褪黑素預防大手術術后譫妄是安全的。

雖然本研究的兩組病例治療術式存在差異，但兩組術式分布一致，原發疾病、術式不直接引起腦損害，且經過隨機法使其他混雜因素均衡化分布，因而褪黑素改善術后譫妄結論立足適用于多種老年外科大手術，但褪黑素預防術后譫妄的具體作用靶點在哪？是因為褪黑素的生物作用保護了腦功能，從而產生預防術后譫妄療效？還是其生物作用促進了腦損害后血腦屏障功能恢復，尚需作進一步的研究加以明確。