T2DM患者血清胃泌素-17與外周自主神經病變的相關性研究

張 雪 侯樂樂 徐 倩 夏 莉 夏同佳 陳明衛 鄧大同

糖尿病自主神經病變是T2DM患者常見的并發癥，可導致心血管、消化道、泌尿生殖、皮膚汗腺等多系統的神經支配功能障礙。雙腳和雙手的汗腺由sudomotor神經支配，系小而無髓交感C纖維，當其功能障礙時導致皮膚泌汗異常，造成皮膚干燥、皸裂。胃腸道激素對糖代謝有著重要影響，血清胃泌素-17（GAS-17）主要是由胃竇G細胞分泌的一種刺激胃酸分泌的肽類物質，占人體活性胃泌素的90%以上，既往研究表明GAS-17 與糖尿病自主神經病變累及胃腸道、心血管有密切關系。SUDOSCAN是一種新型電導分析儀，測量汗腺在電化學激活作用下釋放氯離子的能力，進而檢測支配汗腺的外周自主神經功能，根據輸出的電化學皮膚導電值（ESC）評估是否存在外周自主神經病變。本研究對T2DM患者GAS-17 與外周自主神經病變的相關性進行探索，旨在為其預防、診斷提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2018 年2 月-2019 年8 月收治的287 例T2DM患者為研究對象，排除標準：T1DM及其他類型糖尿病患者；糖尿病嚴重急性并發癥患者，如DKA、HHS；嚴重的心、肝、腎功能不全者，以及嚴重全身感染、創傷或自身免疫性疾?。挥邢滥[瘤、胃潰瘍、萎縮性胃炎等胃腸疾病以及近期服用過影響胃排空、抑制胃酸分泌藥物、近期有腹部外科手術的患者；其他原因導致的神經病變，如頸腰椎病變、帕金森綜合征、正在服用影響交感神經的藥物如抗抑郁藥、β受體阻滯劑等；其他代謝性疾病，如甲狀腺疾病；妊娠期、哺乳期患者。本研究經醫院倫理委員會審核批準。

1.2 研究方法

1.2.1 體格檢查 測量身高、體重、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）。

1.2.2 血清指標的檢測 受試者于清晨抽取空腹靜脈血，分別送檢胃泌素-17（GAS-17）、糖化血紅蛋白（HBAIC）、空腹血糖（FBG）、空腹C肽（FCP）、總膽固醇（TC）、甘油三脂（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、極低密度脂蛋白（VLDL-C）等檢測。GAS-17 的檢測采用芬蘭必歐瀚公司的胃泌素檢測試劑盒（酶聯免疫法），參考值范圍為空腹1～7 pmol/L。

1.2.3 外周自主神經功能的檢查 患者外周自主神經功能通過泌汗功能反應，泌汗功能的檢查采用SUDOSCAN儀器(英佩特醫療公司，產品編號：v3.2,4862.447)，患者將手掌和腳底放在低壓電極板（＜4V）上約2 min，直流電施加到電極上，刺激汗腺分泌汗液，釋放氯離子，離子和電極之間的接觸影響電化學反應，產生的電流信號與氯化物成比例，此時手掌和腳底的汗液功能以電化學皮膚導電值定量顯示，記錄雙手、雙足平均電導值（HESC、FESC），手、足平均不對稱（HASYM、FASYM）。根據HESC、FESC將T2DM患者分為三組：HESC和FESC均＞60 μs為自主神經正常組（NPAN，n＝114），40 ＜HESC或FESC≤60 μs為中度自主神經病變組（MPAN，n=92），HESC或FESC≤40 μs為重度自主神經病變組（SPAN，n=81）。HESC、FESC為左右手、腳電導值之和除以2。FASYM和HASYM為左右ESC之間的差值除以兩個ESC中較高的數據計算而得，并以百分比(%)表示。HASYM＜20%為正常，≥20%為異常，FASYM同理。

1.3 統計學方法 采用SPSS 23.0 軟件進行統計學分析，正態分布計量資料以表示，組間比較采用單因素方差分析；非正態分布計量資料以M（25%,75%）表示，采用非參數Kruskal-Wallis檢驗；計數資料采用χ2檢驗。相關性分析采用Spearman相關分析，采用多重線性回歸分析方法分析外周自主神經病變的危險因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 三組患者臨床資料及生化指標的比較 三組患者的性別、BMI、DBP、FBG、FCP、HBAIC、TG、TC、HDL-C、LDL-C、VLDL-C比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。與NPAN組相比，MPAN組患者的年齡、病程、SBP較高，差異有統計學意義（P＜0.05）。與NPAN、MPAN組相比，SPAN組患者的GAS-17較高，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 三組間臨床資料及生化資料的比較，M(QL,QU)，n(%)］

注：▲為差異有統計學意義指標（P＜0.05）

項目 NPAN 組(114 例)MPAN 組(92 例)SPAN 組(81 例) F/Z/χ2 P性別(男/女) 75/39 51/41 48/33 2.375 0.305年齡(歲) 52.00±12.30 56.09±12.86 58.10±11.83▲ 6.264 0.002病程(年) 4(0.40,10) 9.0(3.0,14.75) 10.0(1.75,16.50)▲17.357 ＜0.01 BMI(kg/m2) 24.61±3.48 24.47±3.35 24.20±4.05 0.317 0.729 SBP(mmHg) 128.85±17.34 134.89±19.67 136.41±20.22▲ 4.502 0.012 DBP(mmHg) 80.93±10.08 79.27±12.47 80.52±9.85 0.622 0.538 HBAIC(%) 9.45±2.15 9.25±2.23 9.85±2.42 2.626 0.269 FBG(mmol/L) 7.64±2.63 7.62±2.44 8.06±2.30 4.195 0.123 FCP(ng/mL) 0.78(0.53,1.16)0.77(0.51,1.26) 0.80(0.52,1.19) 0.008 0.996 TG(mmol/L) 1.60(1.18,2.07)1.71(1.03,2.55) 1.52(1.13,2.54) 0.559 0.756 TC(mmol/L) 4.40±1.05 4.42±1.28 4.61±1.10 2.747 0.253 HDL-C(mmol/L) 1.10±0.31 1.12±0.34 1.15±0.35 1.235 0.539 LDL-C(mmol/L) 2.58±0.89 2.54±1.10 2.63±0.90 1.003 0.606 VLDL-C(mmol/L)0.59(0.44,0.74)0.64(0.39,0.95) 0.56(0.42,0.94) 1.058 0.589 GAS-17(pmol/L)2.32(1.38,5.27)2.86(1.50,5.09) 6.21(2.59,10.93)▲ 29.401 ＜0.01 FESC(us) 76.32±7.64 64.32±10.89 38.07±19.20▲ 156.983 ＜0.01 HESC(us) 71.22±7.50 53.65±7.03 29.73±13.12▲ 221.865 ＜0.01 FASYM(%) 2(1,5.25) 3(1,7) 9(4,15)▲ 45.703 ＜0.01 HASYM(%) 3(1,7) 8(3.25,11) 11(5,22.5)▲ 44.068 ＜0.01

2.2 外周自主神經病變與其他相關指標的Spearman相關分析 Spearman相關分析結果顯示FESC、HESC都與病程、年齡、GAS-17 呈負相關，且FESC與SBP呈 負 相 關（P＜0.05）。FASYM與年齡、GAS-17、SBP呈正相關，HASYM與病程、GAS-17 呈正相關（P＜0.05）?？傊珿AS-17 水平與FESC、HESC呈負相關，與FASYM、HASYM呈正相關（P＜0.05）。見表2。

表2 PAN與其他相關指標的Spearman相關分析（r）

2.3 多重線性回歸分析FESC、HESC的影響因素 多重線性回歸分析結果顯示，病程、GAS-17是FESC、HESC的共同影響因素，收縮壓是FESC的影響因素。見表3、表4。

表3 以FESC為因變量的多重線性回歸分析

表4 以HESC為因變量的多重線性回歸分析

3 討 論

支配汗腺的sudomotor神經是交感神經系統的長、薄和無髓C纖維，屬于自主神經系統（ANS），糖尿病患者局部微環境的高糖或高脂毒性導致表皮C神經纖維數量減少，影響泌汗功能，因此泌汗功能障礙可以間接反映外周自主神經功能及病變損傷程度[1]。SUDOSCAN是旨在根據反向離子電滲和計時電流法測量sudomotor功能，即測量汗腺在電化學激活作用下釋放氯離子的能力，其快速、簡單、無創以及可定量評價泌汗功能[2]。

胃腸道在2 型糖尿病的發生發展中起著關鍵作用，主要與腸道微生物及腸道激素的分泌模式有關，其中胃泌素對糖代謝有著重要影響。胃泌素在胎兒期胰腺的胰島和分散的內分泌細胞中表達并于出生后逐漸消失，表明胃泌素可能在胰腺內分泌發育中起作用，Tehila Dahan等[3]發現胰島在暴露于嚴重的高血糖環境中時，β細胞的一個子集通過膜去極化，電壓依賴性鈣通道的鈣流入和鈣依賴磷酸酶信號傳導啟動胃泌素的表達，并在高血糖環境解除時表達消除。本研究中SPAN組GAS-17 升高可能系長期處于高血糖環境中胰島細胞啟動胃泌素的表達。既往研究表明，在消化性潰瘍患者中，高胃泌素血癥不僅出現在迷走神經干切斷術后，而且也出現在選擇性近端迷走神經切斷術后，可能系基礎狀態下迷走神經具有抑制胃泌素分泌的作用。2 型糖尿病的體表與內臟、交感與副交感自主神經損害同時受累[4]，SPAN組中GAS-17 水平升高可能系胃腸道迷走神經病變抑制作用減弱。另自主神經病變引起的胃輕癱，導致胃排空延緩，食物蛋白質持續刺激G細胞分泌胃泌素[5]。生理狀態下的胃泌素水平對胃運動產生中等程度的刺激，并提高幽門泵的活動，但病理狀態下高水平的胃泌素對胃運動有明顯的抑制作用，胃泌素、胃動素、膽囊收縮素等異常共同參與胃食管運動障礙的發展[6]。Borg J等[7]研究發現合并自主神經病變患者的血清GAS-17 濃度明顯高于無神經病變患者，證實了GAS-17 與糖尿病自主神經病變引起的胃輕癱相關。胃輕癱患者胃部排空延遲，影響患者對攝入的碳水化合物、蛋白質和脂肪的消化吸收，導致進食時間與降糖藥物的起效時間難以匹配，使血糖難以平穩控制，血糖變異性可能比持續高血糖狀態對氧化應激產生更特異的觸發作用，導致糖尿病周圍神經病變發生發展。一項橫斷面研究表示，血糖漂移幅度（MAGE）是糖尿病周圍神經病的獨立危險因素，MAGE每增加1 mmol/L，糖尿病周圍神經病變的風險增加4.57 倍[8]，高胃泌素導致胃腸功能紊亂，更易引起患者的血糖波動，而血糖波動進一步加重自主神經病變，從而形成惡性循環。本研究還發現病程也是外周自主神經病變的影響因素，原因系病程越長，高血糖的毒性作用、蛋白糖基化異常、脂質代謝異常等隨之增加，并發神經病變的風險越高?；貧w分析提示收縮壓影響FESC、HESC，說明高血壓在一定程度上加重自主神經病變，可能其系與高血脂、高血糖相互作用影響了T2DM微循環。

綜上所述，糖尿病患者的血清胃泌素-17 在合并外周自主神經病變時有升高趨勢，合并重度外周自主神經病變時顯著升高，具有一定預測價值。同樣，糖尿病合并重度外周自主神經病變時胃泌素-17 水平受到不同程度的影響，臨床上需警惕此類患者胃腸激素的紊亂和胃腸道功能的障礙。