長鏈非編碼RNA GAPLINC在消化道腫瘤中的研究進展

鄭清元 張起堯 何玉婷 郭文治

【中圖分類號】R573

【文獻標識碼】B

【文章編號】2095-6851（2020）05-235-02

GAPLINC是新鑒定的一種長鏈非編碼RNA，位于人類染色體18p11.31。越多的研究表明，GAPLINC在人類癌癥中具有潛在的預后價值。本文著重討論lncRNA GPALINC與消化道惡性腫瘤的相關研究進展，旨在為相關腫瘤的治療提供思路。

1?GAPLINC 在消化道腫瘤中的臨床意義

GAPLINC基因表達與腫瘤患者的預后呈正相關，并發揮原癌基因或抑癌基因的作用，是一個潛在的生物標志物和治療靶點。

1.1?GAPLINC與胃癌

已有研究報道，與正常胃組織相比，胃癌組織中GAPLINC表達更高，通過與CD44競爭miR-211-3p來調節腫瘤細胞的增殖和遷移。在不同臨床病理特征分析中，GAPLINC 高表達組的平均腫瘤大小顯著大于低表達組，并且淋巴結浸潤發生率更高，患者生存期較短[1]。

1.2?GAPLINC與肝癌

在肝門部膽管癌患者中，GAPLINC高表達是其獨立危險因素。上調GAPLINC促進了癌細胞的遷移和侵襲，缺失會抑制了膽管癌細胞的轉移。此外，在GAPLINC過表達的膽管癌細胞顯示出增殖能力增強[2]。ZHANG[3]等在肝細胞癌中的研究也證實了這一發現。可見，GAPLINC可能促進肝癌的進展，可用于肝門部膽管癌的預后標志物和治療靶標，從而做出輔助診斷和病情評價。

1.3?GAPLINC與結直腸癌

YANG[4]等研究發現，GAPLINC在結直腸癌組織中的顯著高表達。GAPLINC與腫瘤大小、腫瘤分期、淋巴結分期和死亡率存在顯著相關性。此外，GAPLINC高表達促進體外細胞增殖和侵襲，干擾RNA介導的GAPLINC沉默抑制體外結直腸癌細胞的侵襲，并在體外和體內抑制增殖。GAO[5]等通過對lncRNAs薈萃分析，發現異常表達的lncRNAs與胃癌患者的生存率顯著相關，其中GAPLINC的分析結果證明了前述的結果。LIU[6]等納入六種癌癥類型，其中消化道腫瘤四種：胃癌、大腸癌、肝細胞癌和膽管癌。薈萃分析發現GAPLINC表達在47.1%至59.4%的腫瘤組織中被上調。這些研究都表明了GAPLINC過表達與腫瘤患者的預后相關性，可以作為腫瘤生物治療的靶標。

2?LncRNA GAPLINC 在消化道腫瘤中的作用機制

近年來，研究員發現了多種LncRNA的作用模式，可將其調控基因表達水平的作用機制分為表觀遺傳調控、轉錄調控和轉錄后調控。

2.1?作為一種生物信號分子參與調控下游基因轉錄

DIAO[7]等研究發現，在胃癌中GAPLINC表達與MAPK1表達正相關。miR-378可以直接與GAPLINC結合并降低GAPLINC表達，從而降低MAPK1表達。此外，miR-378的過表達抑制了胃癌細胞的MAPK1表達、細胞增殖和細胞周期進程，而上調lncRNA GAPLINC表達則消除了這些作用。這就提示GAPLINC的表達可能參MAPK1信號通路調控。

2.2?作為“誘餌”結合microRNA形成調節網絡參與轉錄后調控

lncRNAs通過與miRNA的相互作用調節轉錄后水平的基因表達。GAPLINC作為一種新型lncRNA，其結構中顯示出多個miRNA結合位點，通過其靶miRNA進行誘變來發揮海綿的作用，稱為競爭性內源性RNA（ceRNA）[8]。

由前所述，GAPLINC是在胃癌組織中上調的致癌lncRNA，而miR-211-3p同時靶向CD44 mRNA和GAPLINC[1]。GAPLINC作為miR-211-3p 的分子“誘餌”，調節CD44表達。在結直腸癌[9]中，“誘餌”的目標是降解CD44，靶向miR-34a從而介導細胞遷移和增殖。這些研究解釋了miRNA和lncRNA之間的相互作用。

2.3?與microRNA形成調節網絡參與調控腫瘤發生

在結直腸癌中，miR-34a直接抑制致癌酪氨酸激酶受體c-MET的表達，這與細胞的分散，遷移和侵襲有關。其中，c-MET是GAPLINC/miR-34a調節網絡的重要組成部分。研究發現miR-34a抑制了c-MET，而GAPLINC過表達減弱了這種抑制[10]。GAPLINC在癌組織中上調，并通過調節miR-34a/c-MET信號通路參與腫瘤細胞的遷移和侵襲來調控腫瘤發生。

2.4?其他

也有研究發現，某些基因可能通過介導其他因素而充當特殊調節劑，以影響GAPLINC的生物學功能。綜合來看，GAPLINC在腫瘤中確實起著重要作用，對于癌癥治療有著開發價值。

3?小結

近年來，GAPLINC通過在轉錄調控和轉錄后調控水平促進腫瘤進展的相關機制的研究中已有所成果，但其高表達形成的影響特定通路的機制網絡仍不太清楚。現有結果表明，GAPLINC的表達與腫瘤患者預后密切相關，是一個重要的潛在生物標志物和治療靶點，深入研究有為臨床提供治療和預后的實用價值。

參考文獻：

[1]?Hu Y， et al. Long noncoding RNA GAPLINC regulates CD44-dependent cell invasiveness and associates with poor prognosis of gastric cancer[J]..Cancer Res.， 2015， 75： 3683.

[2]?Wang X， et al. Upregulation of gastric adenocarcinoma predictive long intergenic non-coding RNA promotes progression and predicts poor prognosis in perihilar cholangiocarcinoma[J]. Oncol Lett， 2018， 16： 3964-3972.

[3]?Zhang W， et al. Poor expression of long-chain noncoding RNA GAPLINC inhibits epithelial-mesenchymal transition， and invasion and migration of hepatocellular carcinoma cells[J]. Anticancer Drugs， 2019，30（8）：784-794.

[4]?Yang P， Chen T， Xu Z， et al. Long noncoding RNA GAPLINC promotes invasion in colorectal cancer by targeting SNAI2 through binding with PSF and NONO[J]. Oncotarget， 2016，7（27）：42183-42194.

[5]?Gao S， et al. Prognostic value of long noncoding RNAs in gastric cancer： a meta-analysis [J]. Onco Targets Ther， 2018， 11： 4877-4891.

[6]?Liu W， et al. Clinical usefulness of gastric adenocarcinoma predictive long intergenic noncoding RNA in human malignancies： A meta-analysis [J]. Pathol. Res. Pract.， 2019， 215： 152387.

[7]?Diao L， Wang S， Sun Z. Long noncoding RNA GAPLINC promotes gastric cancer cell proliferation by acting as a molecular sponge of miR-378 to modulate MAPK1 expression[J]. Onco Targets Ther， 2018，11.

[8]?Lei L， et al. Hypoxia Promotes Gastric Cancer Malignancy Partly through the HIF-1α Dependent Transcriptional Activation of the Long Non-coding RNA GAPLINC[J]. Frontiers in Physiology， 2016， 7.

[9]?Hu Y， et al. Roles of competing endogenous RNAs in gastric cancer[J]. Briefings in Functional Genomics， 2015，15（3）：v36.

[10]?Luo Y， et al. Long Noncoding RNA GAPLINC Promotes Cells Migration and Invasion in Colorectal Cancer Cell by Regulating miR-34a/c-MET Signal Pathway[J]. Dig Dis Sci， 2018，63（4）：1-10.