西那卡塞治療維持性血液透析繼發性甲狀旁腺亢進癥患者的療效

李媛媛

（日照市中心醫院，山東 日照 276800）

0 引言

近年來，慢性腎臟病（Chronic Kidney Disease，CKD）已成為一種臨床常見病、多發病，患病率明顯上升。而終末期腎臟病（ESRD）患者經治療不能緩解時則需要替代治療。因此血液透析治療已成為ESRD 患者維持生命的一種重要方法，隨著對透析并發癥的認識逐漸加深以及透析技術不斷的改進，維持性血液透析患者生存時間越來越長，SHPT也已經成為CKD 患者最常見和最嚴重的并發癥之一，因此如何積極治療SHPT 及降低并發癥的發生率是一個需要我們共同面對的問題。ESRD 合并SHPT 患者目前的治療方法包括限制磷的攝入，充分透析，合理使用各種磷結合劑，合理使用活性維生素D 及其類似物、合理使用鈣敏感受體激動劑，必要時外科手術切除甲狀旁腺以及自體移植術。近年來出現了擬鈣劑，而這一類新化合物的第一產物則是西那卡塞，通常對于SHPT 早期治療效果不佳的患者適用，西那卡塞在SHPT 的治療應用方面具有廣闊前景。在本文中，針對西那卡塞聯合傳統治療方法（骨化三醇沖擊）對維持性血液透析SHPT 的患者治療療效進行臨床研究，現報告如下。

1 材料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 病例收集：本研究選取2015 年1 月至2016 年12 月在日照市中心醫院確診并MHD 治療合并SHPT 的48 例患者，根據單盲隨機數表法，分為觀察組、對照組各24 例：男31 例，女17 例；年齡26-77 歲，入選患者血液透析時間10-54 個月，原發病：慢性腎小球腎炎21 例，高血壓性腎病14 例，糖尿病性腎病12 例，多囊腎1 例。2 組患者在性別、年齡、血透時間、原發疾病種類方面差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。這項研究是由醫院倫理委員會批準，患者已知情同意并在簽署知情同意書。

1.1.2 篩選標準：①納入標準：符合SHPT 診斷標準，均有PTH 水平升高、高磷、低鈣癥狀；HD 療程＞6 個月；②排除標準：具備手術指征者（充分透析下仍有嚴重骨痛、骨營養不良、持續發展的嚴重高鈣血癥者）；嚴重感染；有明確的惡性腫瘤，預生存期不足3 個月的；合并其他臟器嚴重功能異常，諸如：嚴重的消化系統疾病，如消化道出血、肝功能重度異常，明顯的消化道功能紊亂 （ 腹瀉、便秘、嘔吐）；呼吸循環系統的呼吸衰竭、心力衰竭；因合并有精神神經系統疾病或是意識障礙，不能簽署知情同意書者。

1.2 資料與治療方法

1.2.1 治療方法：對照組：患者采用低磷飲食治療，常規口服骨化三醇沖擊治療，并且根據患者PTH 水平調節使用劑量， 并于血液透析結束后、晚餐前30 min 口服，頻次2 次/周，療程12 周，治療過程中監測PTH 變化，若是PTH 水平＜150 pg/mL 可給予逐步停藥。觀察組:在對照組方案的基礎上，加用鹽酸西那卡塞片[協和發酵麒麟（中國）制藥有限公司生產]口服，起始劑量25 mg/d，然后依據病人治療過程中的病情變化以及對藥物的耐受性調整劑量，每2-4周調整1 次，使用最大劑量≤75 mg/d，療程12 周。2 組患者定期透析，每次為4 小時，3 次/周。

1.2.2 標本采集方法：治療前和治療第4 周、8 周、12 周分別檢測患者血清鈣（Ca）、磷（P）、鈣磷乘積（Ca×P）、全段甲狀旁腺素（PTH）。

1.3 觀察指標。療效判定分為有效、無效兩種情況。治療結束后， PTH 的下降幅度較基線值≥30%時為有效；若＜30%時則判定為無效。根據K/DOQI 指南，降低高血磷，維持正常血鈣，維持血磷水平在1.13-1.78 mmol/L，血清校正鈣維持在2.10-2.50 mmol/L。觀察治療期間病情變化，若發生不良反應，及時處理并詳細記錄。

1.4 統計學分析。所有數據均采用SPSS 17.0 的統計軟件進行分析，計量資料都采用表示，計數資料以率（%）表示，兩組治療前后采用配對t 檢驗，觀察組與對照組治療后兩組間各項實驗室監測指標兩兩比較，采用樣本t 檢驗，以P＜0.05 認為差異有統計學意義。

2 結果

觀察組的有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1，2。兩組組內比較，治療后比治療前各指標明顯好轉，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后兩組間比較，觀察組療效優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）見表2。治療后2 組患者的不良反應比較，觀察組不良反應發生率明顯低于對照組。2 組觀察期間均無藥物相關性心律失常、手足抽搐、低血壓等不良反應。觀察組出現不良反應2 例（8.33%）：食欲減退1 例，腹脹1 例；對照組4 例（25%）：食欲減退3 例，肌痛2 例，血壓升高1 例。觀察組不良反應發生率明顯低于對照組。

表1 兩組患者治療后有效率對比（n，%）

表2 兩組患者治療后實驗室觀察指標分析

表2 兩組患者治療后實驗室觀察指標分析

組別 （p血g/鈣mL） （m血mo磷l/L） （鈣m磷m乘ol/積L）（mmP oTlH 2/L2）（觀n 1察=2組4） 420±57 2.21±0.12 1.63±0.12 3.21±0.22（對n 2照=2組4） 497±93 2.32±0.14 1.86±0.13 3.69±0.25 t 2.869 3.113 6.314 11.697 P ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

3 討論

SHPT 不僅可以致使高轉運性骨病、血管及軟組織鈣化，還可引起皮膚頑固性瘙癢、腎性貧血加重甚至是心血管疾病等。臨床研究發現[1-2]，幾乎所有的MHD 患者都或輕或重的不同程度的合并礦物質或骨代謝紊亂，但是在臨床治療過程中，卻有很多患者的鈣磷代謝紊亂不能有效控制，導致SHPT，而SHPT 可增加多器官系統疾患發生的風險，影響患者的生活質量以及臨床預后。美國最新的臨床實踐指南（KDIGO）指出，SHPT 治療的主要目的是使患者鈣磷水平達標，盡可能使其維持在正常范圍，從而抑制甲狀旁腺的增生；或者是對已經出現甲狀旁腺功能亢進癥的患者，則需要抑制甲狀旁腺激素（PTH）的分泌。因此，早期合理診斷SHPT 并對其進行積極的干預和治療，對于改善維持血液透析（MHD）患者的生活質量及預后具有重要意義[3]。

本研究2 組患者均使用了活性維生素D 及其類似物骨化三醇，活性維生素D 通過影響腸壁黏膜細胞鈣結合蛋白的合成，促進鈣的吸收，間接促進磷的吸收，維持鈣磷代謝平衡，促進骨質鈣化。通過增加腸道對鈣的吸收并提高其敏感性，活性維生素D 可以間接的抑制PTH 水平，同時可以使制PTH 的基因轉錄活性被抑制，減少PTH 的合成和分泌。活性維生素D 還可以通過維生素D 反應元件（VDRE）途徑使CaR 的表達上調，從而使甲狀旁腺主細胞增殖和分化得到抑制。應用活性維生素D 可以為CKD 患者帶來多方面益處，能有效抑制或改善SHPT[4]。但是一項回顧性研究分析發現，兒童ESRD 患者的鈣質沉積與活性維生素D 的濃度成獨立相關[5]。關于血液透析患者的回顧性分析也證實維生素D 的濃度影響血管鈣化的進展，二者呈正相關[5]。因此，在臨床上應用活性維生素D 及其類似物的最大問題是它能促進小腸中鈣磷的吸收，可以增加高鈣、高磷的風險，增加鈣磷乘積，從而致使心血管以及軟組織的鈣化，使得冠心病等疾病的發生、心血管病的死亡率增加，特別是在與含鈣磷結合聯合應用時，轉移性鈣化的風險增加，還可以過度抑制PTH 從而導致低轉運性骨病。西那卡塞是一種CaR 激動劑，可直接激活CaR，通過模擬人體鈣離子對CaR 的正常作用，激活甲狀旁腺細胞上的CaR，從而降低血iPTH 水平。西那卡塞通過變構調節CaR，使CaR 對鈣離子的敏感性提高，從而降低鈣離子調定點，抑制PTH 的分泌。西那卡塞還能夠上調甲狀旁腺CaR 和VDR 表達，使鈣離子和VitD 介導的抑制PTH 的作用增強。研究表明[6]：長期培養的人類甲狀旁腺細胞，西那卡塞可直接抑制作用，通過調節甲狀旁腺細胞增殖周期，進而抑制甲狀旁腺增生，影響甲狀旁腺的體積。因此，西那卡塞可以調節骨代謝、改善腎性骨病的臨床癥狀，在輔助治療SHPT 患者方面具有重要的意義。一項meta 分析顯示，使用K/DOQI 關于CKD-MBD 的生化目標值，對比西那卡塞與傳統治療組的差別，結果表明，在血鈣、血磷、PTH 方面，西那卡塞組比傳統治療組有著顯著的優勢，而且患者全因死亡率及心血管不良事件并沒有增加，但是發生低鈣血癥概率較高。因此，在PTH 使用傳統治療不能在控制目標范圍內的情況下，如有不存在低鈣血癥，可以考慮擬鈣劑的應用。在控制SHPT 方面，使用骨化三醇聯合西那卡塞比傳統的單獨應用骨化三醇更具優勢（包括PTH 的下降、血鈣、血磷的達標）。本研究也存在一些局限性，納入研究的樣本少、觀察時間較短，不足以評價西那卡塞對維持性血液透析SHPT 患者的死亡風險和心血管系統的長期影響。