腎性繼發性甲狀旁腺亢進的治療進展＊

單彪峰，于 博

（甘肅省中醫藥大學，甘肅 蘭州 730000）

繼發性甲狀旁腺功能亢進（Secondary hyperparathyroidism，SHPT，簡稱繼發性甲旁亢），是一種常見于慢性腎病末期的并發癥。SHPT 指在各種原因導致慢性腎臟實質性損害所致鈣磷代謝比例失調而使過多的甲狀旁腺激素（immunoreactive parathyroid hormone，IPTH）在體內釋放，造成患者長期處于以鈣、鎂和血磷失調的內環境下的一種慢性代償性臨床表現，長期內環境紊亂、甲狀旁腺增生造成甲狀旁腺腺瘤的生成［1-2］。慢性腎病（chronic kidney disease，CKD）是日常生活中最常見的疾病之一。據文獻報道，大約13 %的美國人和16 %的歐洲人患有不同程度的慢性腎病，這是目前世界面臨的嚴重公共健康問題之一[3]。多數患者在腎病中末期都存在腎性繼發性甲狀旁腺亢進，不僅可以表現為嚴重的骨胳系統病變，而且可以引起皮膚表面瘙癢、神經末梢系統病變、造血系統及心臟大血管病變[4-5]。多半慢性腎病患者的癥狀在初期可通過充分透析治療、服用磷結合劑、鈣受體激動劑及活性維生素D 等藥物獲得較好的控制[6]，但多數患者服用藥物的過程中會出現藥物不可控制行的頑固性SHPT 癥狀，故在治療此類患者需要外科手術的介入[7]。本文通過對當前腎性繼發性甲狀旁腺亢進的內外科治療措施進行文獻系統回顧，以便臨床醫生對SHPT 患者選擇更加合理的治療方式。

1 腎性繼發性甲狀旁腺亢進的發病機制

1 ）CKD 會導致患者的雙腎變小，腎臟實質減少，從而降低了身體的磷排泄率，導致患者體內大量磷酸鹽滯留，導致高磷血癥和體內血鈣濃度降低，同時由于腎1a-羥化酶缺乏導致患者體內腸鈣吸收缺乏，抑制1-25(0H)2D 的合成，導致低血鈣；此外，一些患者在透析過程中缺乏足夠的鈣攝入，導致低鈣血癥，高磷血癥和低鈣血癥同時刺激甲狀旁腺在體內的增殖，導致長時間形成繼發性甲狀旁腺腺瘤。

2 ）CKD 疾病可導致體內腎小管酸中毒 (如FANCONI 綜合征)，降低體內腎小管-a 羥化酶的合成功能，減少體內合成的1-25(0H)2D 的量，并將大量磷酸鹽以尿液的形式排出體外，導致骨中羥基磷灰石含量不足，骨鈣池中大量鈣流失，導致低鈣血癥，間接刺激甲狀旁腺并導致繼發性甲狀旁腺功能亢進。

3）自身免疫性腎小管受損，許多自身免疫性疾病都可導致腎小管受損，體內活性維生素D 的含量缺少，導致患者腸黏膜降低對鈣的吸收及骨礦化不良，從而引發患者出現繼發性甲狀旁腺亢進癥[8]。

2 腎性繼發性甲狀旁腺亢進的內科治療

腎性繼發性甲狀旁腺亢進的內科治療措施有以下方面：①控制高血磷，②應用鈣受體激動劑（擬鈣劑）、③應用活性維生素D 及其類似物。

2.1 控制高血磷

當腎小球率過濾（GFR）水平降至30ml／min／體表面積（BSA）時，血磷開始在體內聚集，機體形成高血磷狀態后能直接刺激PTH 的合成，因此，目前要求血磷的控制目標在1.3～1.9mmo/L 之間[9]。

2.1.1 限制磷的攝入

慢性腎功能衰竭的患者應控制每日的磷攝入量，在確保每日熱卡及蛋白質攝入的前提下，每日磷的攝入量約0.8-1.0g/d，食物中蛋白質中含有較高的磷元素，但慢性腎功能衰竭在透析的時候消耗蛋白較多，每日消耗蛋白約要1.2g／kg／d，故限制磷的攝入目前在臨床上控制目標不佳[10]。

2.1.2 磷結合劑的應用

磷結合劑與體內游離的磷元素結合形成機體較難吸收的磷復合物，降低小腸黏膜對于磷的攝取，從而達到限磷的作用，含鋁的結合劑目前臨床較少使用，是因為會引發抗促紅細胞生成素性貧血、鋁相關性腦病及骨病等鋁蓄積性損害。碳酸鈣及醋酸鈣是含鈣復合物，由于使用時易引起高鈣血癥，尤其是在使用1-25(0H)2D3 時會增加轉移性鈣化的風險，目前在臨床上使用也是較少的。

鑒于上述缺點，目前推薦不含鈣、鋁的磷結合劑-鹽酸丙烯胺聚合物(polyallylamine hydrochloride，Rena)，臨床常用藥物為鹽酸司維拉姆(sevelamer Hydrochlorid)[10]，多項臨床試驗表明，鹽酸司維拉姆作用與含鈣復合物有相似的藥理作用，但出現高鈣血癥的癥狀更少，而且還具有降低低密度脂蛋白、載脂蛋白及膽固醇的效果[11]。但鹽酸司維拉姆仍有許多不足之處，主要有(1)：價格昂貴、使用劑量大，依存性較差；（2）：胃和近端小腸是藥物與磷的結合的主要部位；藥物對使用時患者體內PH 值較為依賴，當PH 等于7 時，效果最佳，當PH 降低時，結合磷酸鹽的能力顯著減低；（3）大劑量使用藥物時時能明顯降低機體對于脂溶性維生素A、D、E、K 的攝取[12]。

近年來碳酸鑭被認為是當前應用范圍最廣、臨床效果最佳的磷結合劑，臨床實驗證實，在PH1-7的范圍內碳酸鑭可以保持高達97%的磷結合活性，故在胃及十二指腸吸收效果佳。與和傳統的含鋁藥物相比，鑭與磷結合后形成在胃腸道無吸收的鑭鹽，在機體內很少聚集，有臨床實驗表明;當常人攝入碳酸鑭3 g/d，80%的鑭經膽道系統代謝，13%的鑭經腸壁排泄進入腸道代謝，尿液中鑭排泄量僅為0.8ug/d(0.00003%)，因此鑭的排泄與腎功能的水平無關，所以目前此藥物在慢性腎功能衰竭患者適用范圍較廣[13]。

新一代含鑭的磷結合劑目前有聚苯乙烯磺酸鑭，其在pH 5-7 下對磷酸鹽的親和力比碳酸鑭高5倍，并且在整個消化道中具有更有效地去除磷酸鹽的作用，其在體內組織聚集更少，但目前聚苯乙烯磺酸鑭的藥物的臨床實驗較少，無大數據及前瞻性實驗來對比它與碳酸鑭的差異，故目前此藥物應用較少[14]。

2.1.3 透析控制血磷、血鈣

利用透析不僅可以清除體內含氮廢物，而且可以清除體內過量的磷，是控制高血磷的有效手段之一[15]，磷清除量和患者透析前的血磷的數值、透析膜的大小、超濾率和血液透析次數等因素有關，故要提高血磷的清除效果可以：（1）增加患者的透析次數，減少透析的時間間隔；（2）使用更大面積更高效的透析儀器；（3）延長患者的透析時間，（4）透析過程中使用高效清除磷的透析膜（DiethylominoethylDEAE 膜）[9]。

治療SHPT 還有非常重要的一項措施是使用合理的透析液，透析后查電解質應使患者處于輕度高鈣狀態，將患者血清iPTH 水平維持在正常水平的2—3 倍。部分研究表明，合適濃度的透析液可以使透析的患者獲得機體所需要充足的鈣，良好的控制IPTH，減少高鈣血癥發生率，通常采用的鈣濃度為1.5mmol/l 的透析液。而使用鈣濃度為2.5mmol/l 的高濃度鈣透析液提高血清中鈣濃度，導致使鈣磷乘積上升，造成患者骨外轉移性鈣化[16]。血液中血鈣升高可明顯抑制體內PTH 的增生與分泌，從而導致患者出現低轉運性骨病，所以監測并維持CKD 患者的血鈣的穩定是一項重要的工作。當患者出現高血鈣癥時（血清鈣濃度>2.6mmol／L）可以采取以下措施：（1）慎用含鈣的磷結合劑藥物；（2）減少機體鈣元素的攝入；（3）減少或者停用活性維生素D 藥物，直至血鈣水平恢復正常，并使用鈣濃度為1.25mmol/l 低鈣透析液透析1 月，同時藥物調整機體血清鈣水平。

2.2 鈣受體激動劑

鈣受體激動劑是苯烷基胺類化合物，它通過對鈣傳感器膜表面的結構域的影響并對鈣傳感器跨膜區的變構來增加L_ 氨基酸和苯基烷胺的信號轉導過程，提高鈣傳感器對鈣的敏感性，降低該受體的活化域值，抑制PTH 分泌，迅速降低PTH 水平。常見的第1 代鈣受體激動劑有NPS R-568、NPS R-467 等[17-18]。

目前的臨床應用是最廣泛的第二代鈣受體激動劑是西那卡塞，它具有比第一代藥物更高的生物活性，對機體的鈣傳感受體可以產生變構激活作用。還發現它對體外培養的人甲狀旁腺細胞有直接抑制作用，并調節甲狀旁腺細胞的增殖周期，從而影響甲狀旁腺的體積，現在大家都認識到西那卡塞不但具有可以有效降低甲狀旁腺激素水平作用，而且能夠縮小增生的甲狀旁腺的體積，控制PTH 水平，抑制機體破骨細胞的活性，減少骨對于鈣元素的再吸收，增加機體骨皮質密度，有利骨小梁重塑，增加骨量，對伴高鈣血癥的高轉運性腎性骨病有很好的臨床療效[19]。

2.3 活性維生素D 及其類似物的應用

活性維生素D 及其類似物被統稱為維生素D代謝物，其特點是腎臟1a 羥化酶對其無羥化作用。此類藥物的活性維生素D 能在體內能直接發揮作用，活性成分是骨化三醇，化學式為1-25(OH)2D。目前，當前臨床較常使用的活性維生素D 類似物是α-骨化醇，它通過在人體肝臟變成為1-25(OH)2D發揮作用。1-25(OH)2D 的應用機制是：（1）促進腸黏膜對于鈣的吸收，增加機體血清鈣水平；（2）在mRNA 水平抑制PTH 分泌，減少前PTH 原mRNA 的合成，減少前PTH 原的基因轉錄；（3）增加甲狀旁腺細胞中的鈣濃度，抑制甲狀旁腺細胞的增殖；（4）可以直接改善尿毒癥患者的骨礦化，可直接抑制成骨細胞增長，降低膠原合成速度及骨礦化率。

骨化三醇是臨床上最常用的活性維生素D，但有以下問題尚未解決，1）骨化三醇促進小腸黏膜吸收鈣和磷，使鈣磷乘積升高，加重高鈣、高磷的癥狀，使心血管和軟組織鈣化，增加了患者冠心病、急性心肌梗死等心血管病的發生率與死亡率；2）骨化三醇和含鈣磷結合劑的結合增加了轉移性鈣化的風險；3）低動力性骨病是骨化三醇過度抑制PTH 的重要原因。因此，應用骨化三醇治療時，劑量應根據血鈣和血磷的變化進行調整。目前其他活性維生素D 的類生物，它們與骨化三醇有相似的作用，但目前無大規模對照實驗來判定那種效能更好，代表藥物帕立骨化醇（paricalcitol）、艾地骨化醇（Eldecalcitol）、度骨化醇（doxercalciferol）以及馬沙骨化醇（maxacalcitol）等[20]。

3 腎性繼發性甲狀旁腺亢進的外科治療

當SHPT 患者出現甲狀旁腺結節樣增生的時候，藥物控制IPTH 的作用就逐漸減弱，即出現藥物不可控制性SHPT，即需要外科手術來干預IPTH，有研究表明：具有10 年以上透析病史的慢性腎功能衰竭約15%需要手術干預控制SHPT，透析病史20年以上的患者，約有38%需要行此類手術[7]。目前對于手術指證的選擇標準是臨床上有確切的IPTH 升高（IPTH＞800pg/ml）或纖維骨病的骨活檢證據，排除鋁中毒，而且符合以下任意一個條件：（1）存在排除其他原因的頑固性高鈣血癥，尤其伴有臨床癥狀；（2）全身存在頑固性皮膚瘙癢并排除其他皮膚疾病；（3）血清磷鈣乘積＞80，并有確切骨外鈣化證據；（4）存在進行性關節疼痛、骨胳畸形、病理性骨折等情況；（5）腎移植術后持續性高鈣血癥；（6）鈣沉積不良[21]。

目前手術的方式主要有甲狀旁腺全切手術（total parathyroidectomy，TPTX）、甲狀旁腺次全切術（subtotal parathyroidectomy，SPTX)、甲狀旁腺全切術+自體移植術（totalparathyroidectomy with autotransplantation，TPTX+AT）[22]。

3.1 甲狀旁腺全切術（total parathyroidectomy，TPTX）

狀旁腺全切術是指在術中找到并切除雙側甲狀腺背側的所有增生、正常及可疑的甲狀旁腺，可在術中監測PTH 情況，若切除后仍有PTH 升高，考慮存在異位甲狀旁腺，可選擇性切除胸腺組織，有文獻報道，胸腺內異位甲狀旁腺的出險率約為14.8%～45.3%[23]，此術式僅適用于SHPT，不適合原發性甲狀腺功能亢進的患者。有研究表明TPTX 術后仍有大部分患者可檢測到PTH 存在，多數是由于術中可能遺留部分甲狀旁腺或者存在異位甲狀旁腺[24]，多項研究表明，TPTX 與TPTX+AT 在治療效果、手術并發癥及預后方面無明顯差別，但術后復發率TPTX 顯著降低[25-26]。

TPTX 術式的缺點是術后出現低動力型骨病，但國外的1 項臨床研究中對15 位腎性SHPT 長患者行TPTX 手術，并隨訪144 個月，結果顯示所有患者未出現骨痛或骨折的臨床癥狀，并且行骨密度檢查的骨量與其年齡段相一致[27]，另外Kaye M 以及Chou FF 的也得出了相似的研究成果[28-29]。

3.2 甲狀旁腺全切術+自體移植術（total parathyroidectomy with autotransplantation，TPTX+AT）

甲狀旁腺全切術+自體移植術是指在手術過程中探查和切除所有增生的、正常的和可疑的甲狀旁腺，選用術中經快速冰凍病理證實的最小尺寸、外觀正常甲狀旁腺組織，切至直徑1-2mm 的組織為甲狀旁腺待移植組織，依次移植至非內瘺的前臂或者雙側胸鎖乳突肌內，移植部位用金屬鈦夾標記，以便再次手術時便于術者尋找。此類移植手術統稱為即時移植手術。為了防止即時移植的甲狀旁腺組織沒有成活，造成術后患者永久性甲狀旁腺激素水平減低，延時再次自體移植術作為一項備選手術方式，將術中確認的待移植的甲狀旁腺組織放入液氮罐，說轉移至-80℃冰箱保存，目前文獻報道最長可保存至5 年，低溫保存的甲狀旁腺組織一般在移植后2 周發揮功效，但有數據表明，低溫保存的甲狀旁腺組織80%會出現失效情況，僅有10%的組織可發揮作用，故在延時再次自體移植的過程中，再次移植的甲狀旁腺組織的組織量需要增加[30]。

TPTX+AT 術式的優點是治療SHPT 治愈率高，臨床效果佳，可以通過監測移植后的甲狀旁腺組織的IPTH 來判定手術的療效，當患者IPTH 失調的時候，可以通過局麻的手術方式來摘除移植的甲狀旁腺組織，手術創傷小，分險小，目前做為治療SHPT的主要手術方式。

TPTX+AT 術式的缺點是可能存在術后復發的出現，由于腎功能衰竭是導致甲狀旁腺組織增生的重要刺激原因，故移植后數年往往出現IPTH 增高的情況，Higgins 的一項研究發現對行TPTX+AT 術后的SHPT 患者進行5 年的隨訪時間，僅有20%患者保持正常的IPTH 水平[31]。有數據顯示TPTX+AT后復發，80%發生于移植的甲狀旁腺，20%發生于頸部[32]。故目前部分學者主張在頸部實行擴大切除清掃，即切除并清掃腺體周圍的脂肪組織、頸部雙側的胸腺組織并打開雙側頸動脈鞘尋找多余的腺體一并切除，以便減少術后的復發率[27]。

3.3 甲狀旁腺次全切術（subtotal parathyroidectomy，SPTX)

甲狀旁腺次全切術（subtotal parathyroidectomy，SPTX) 是指在術中探查并辨認所有肉眼可見的增生、正常及可疑的甲狀旁腺，將最小的甲狀旁腺組織切除1/2 或2/3，原位保留剩余的甲狀旁腺組織，并送切除的甲狀旁腺組織送快速冰凍病理確認，后將其余增生、正常及可疑的甲狀旁腺全部切除。Jofré 研究表明，彌漫性增生的甲狀旁腺組織做為保存腺體組織及移植物后其術后的復發率顯著增高，故術中保存的甲狀旁腺組織需要尋找體積最小、外觀最接近于正常的甲狀旁腺，以減少術后復發率[33]。

SPTX 術式的優點是手術操作過程較TPTX 簡單，術后不易出現低動力型骨病，由于PTH 過度驟然下降會損害移植腎功能，故在腎移植患者存在SHPT 患者，建議選擇SPTX[34]。

SPTX 術式的缺點是肉眼難以辨別保留的腺體是否為增生的甲狀旁腺組織，且由于腎功能不全是刺激甲狀旁腺組織增生的重要原因，故術后復發率較高，加之再次手術粘連嚴重，手術難度大，出現喉返神經及氣管損傷的幾率大大增加，故SPTX 術式在一段時間內采用率較少，但隨著納米炭及術中神經監測手段推廣應用，再次手術的甲狀旁腺辨別率及神經損傷率有下降的趨勢，但缺少數據的支持[35-36]。

比較目前外科治療腎性繼發性甲狀旁腺亢進手術的優缺點，見表1。

4 腎性繼發性甲狀旁腺亢進的介入治療

近年來，隨著醫學影像技術的發展，腎性繼發性甲狀旁腺亢進的介入治療也在臨床得到了應用，措施主要有B 超引導下無水酒精經皮注射治療(percutaneous ethanol injection therapy.PEIT)、活 性維生素D 類藥物經皮注射治療、射頻消融（RFA）、激光消融（LA）以及微波消融（MWA），為SHPT 患者提供了另一種治療方案；目前由于PEIT 臨床效果不佳，逐漸目前以熱消融方式為主[37]，但由于單純介入治療對于術后IPTH 控制效果不如外科手術情況，且對于介入治療效果不佳患者再次手術治療，增加了手術風險，故目前多應用于主觀不接受手術治療方案或客觀條件不能耐受手術的部分患者。

表1 不同手術方式治療繼發性甲狀旁腺功能亢進的優缺點

5 小結

隨著醫療水平的進步，人們對SHPT 研究的不斷深入，使SHPT 的治療不斷取得提高，SHPT 患者的生活質量得到了明顯提高。內科治療措施主要有（1）控制高血磷，其手段包括限制磷的攝入、磷結合劑正確應用以及透析控制機體的鈣磷平衡；（2）鈣受體激動劑，特別是第二代鈣激動劑西那卡塞的應用；（3）活性維生素D 及其類似物的應用。外科治療手術方式主要包括：甲狀旁腺全切手術、甲狀旁腺次全切術以及甲狀旁腺全切術+自體移植術，介入手術方式主要包含無水酒精經皮注射治療(percutaneous ethanol injection therapy.PEIT)、活性維生素D類藥物經皮注射治療、射頻消融（RFA）、激光消融（LA）以及微波消融（MWA ），但目前國內外尚無有力證據證明那種方式最優，需要進一步大數據及多中心的研究才能得到結果。腎性繼發性甲狀旁腺亢進癥涉及了腎病科、內分泌科、血液透析科及外科等多個學科的治療，需要各科室之間更加緊密的合作，進行MDT 談論，目前臨床上在治療SHPT 還有不少缺陷，遠未達到理想的程度，還需要進一步的完善、發展，期望SHPT 患者今后獲得生存時間的延長及生活質量的提高。