問藥“大流行”

阿樹

3月16日，北京，工作人員在展示新型冠狀病毒滅活疫苗樣品

病毒如疾風驟雨，來得毫無征兆，去得無影無蹤，留給人類的，往往是茫然無措。短兵相接的時間里，藥物研發還沒起步，就不得不宣告終止。SARS、MERS、埃博拉病毒流行期間，莫不如此。

跟流行病的博弈，最大的挑戰是以最快的方式找到最好的方法，測試臨床效果。但悖論也在于此，一款藥物的研發周期往往長達十多年，其間伴隨著大量的資金投入。而一款疫苗通常需要18個月才能上市，等待的代價十分高昂。

新冠病毒肺炎大流行已持續數月，多國科學家警告，新冠病毒將不會在短期內被消滅，其引發的流行病可能持續一兩年。

這時候，能否攔路阻擊新冠病毒，成了一個全球性的命題。

真正威脅

20世紀，在攻克細菌的過程中，人類取得了某種意義上的勝利。盡管細菌還在進化，還會產生耐藥性，但現有的醫療水平已經可以做到有力的壓制，使其不會很快卷土重來。

真菌會給人類造成最大的威脅嗎？不太可能。目前醫學已證實，真菌對溫血宿主的適應性不強。而瘧疾這樣由原生動物感染的疾病，受限于氣候與地理環境，很難成為全球性的威脅。

2018年，約翰斯·霍普金斯大學的一個團隊發布報告《大流行病病原體的特征》。報告采訪了120多名專家，并得出結論：真正的威脅來自病毒。

這里所說的病毒不是一般的病毒，是具有RNA基因組的病毒。它們的進化速度，遠比DNA病毒要快。流感病毒和冠狀病毒，都是RNA病毒。

21世紀才過去20年，事實已證明RNA病毒的“威力”。從2003年的SARS開始，我們已遭到三種惡性的冠狀病毒伏擊。面對“2019新型冠狀病毒”引發的大流行疾病，醫學界還沒有現成的辦法。

在已確認的眾多病毒中，只有十余種抗病毒藥物可應對。而且一種藥物只能“針對”一種病毒?？共《舅幬锏陌悬c很小，因此，能應對多種病毒的藥物，少之又少。有些抗病毒藥物，甚至不能治療同一病毒的不同毒株。

病毒在載體中增殖的過程

冠狀病毒的聚合酶頂部還有一種小小的蛋白，專門負責檢查工作，就像機器的自動校對程序。

病毒不像細菌，沒有生命，不能單獨行事，要配合宿主的細胞機制，才能繁殖。入侵細胞后，病毒操縱宿主，把宿主當作“蛋白質工廠”。生產出來的蛋白質，有的用于復制基因組，有的用于復制包膜—病毒的外衣。這些成分經過重組，形成成千上萬個新病毒。它們破蛹而出，入侵其他細胞，或者隨著噴嚏揚帆起航。

病毒的活動部件很少，外界很難實現精準打擊。如果是細菌，有抗生素可干擾形成細菌細胞壁的蛋白質，讓細菌死亡，但病毒沒有細胞壁;抗生素還可以干擾對細菌新陳代謝起關鍵作用的酶，但病毒沒有新陳代謝，也沒有這種酶。同時，病毒變異很快，很容易就產生耐藥性。

抗病毒藥物研發一直面臨種種困難。其他一些抗體療法也如此。抗體療法更多針對特定的、已經遭遇過的病毒，面對新病毒無能為力。

人類束手無策了嗎？

也未必。

抗病毒戰線

最早的抗病毒藥物誕生于19世紀60年代初，是從癌癥藥物中偶然發現的。科學家發現，它可以治療皰疹病毒對角膜的感染。當然，早期抗病毒藥物比較低效，毒性也強。

真正的進步，是在20世紀90年代。在研究治療HIV的抗逆轉錄病毒藥物時，華裔科學家何大一于1996年提出雞尾酒療法，通過三種或三種以上的抗病毒藥物，聯合治療艾滋病，以減少單一藥物的抗藥性。

21世紀，基因分析和計算機建模技術的進步，為科學家開辟了真正的戰線。一種阻擊病毒的可行策略是，抑制病毒的蛋白酶。病毒復制時，其基本材質是蛋白質，這些蛋白質由一條長鏈連在一起，無法直接進行組裝，需要用到一種特殊的蛋白酶將其切成小塊，然后才能組裝成新的病毒。

哥倫比亞大學的病理學家亞歷桑德羅·查韋斯（Alejandro Chavez）正為此攻堅克難。目前，他的團隊正在尋找新化合物來抑制這種蛋白酶，讓病毒所需的蛋白質無法被切割，從而阻止病毒復制，同時又不干擾人體細胞。

對公眾而言，病毒奪走的是生命和健康;給制藥公司留下的，卻是財務負擔。

另一個重要的策略是，干擾病毒組裝的過程。病毒要把復制的蛋白質組裝在一起，才能形成新的病毒，一種被稱為聚合酶的蛋白質，就派上了用場。DNA和RNA分子由核苷酸按特定次序組成，如果提供一種類似核苷酸的誘騙性物質，讓病毒組裝進去，就如同在火車中嵌入玩具火車的部件，有可能阻止聚合酶的運作，從而讓整體的組裝工程偃旗息鼓。

范德堡大學的病毒學家馬克·丹尼森（Mark Denison）正是這樣的先驅。不過，冠狀病毒跟普通病毒不同，它不僅比一般的RNA病毒大三倍，而且它的聚合酶頂部還有一種小小的蛋白，專門負責檢查工作，就像機器的自動校對程序。

在電子顯微鏡的觀察下，多個噬菌體附著在一個細菌的細胞壁表面

找到一種躲避校對程序的化合物不是不可能。2012年，丹尼森給吉利德公司打電話，尋求丙型肝炎藥物索非布韋（Sofosbuvir）的試用，吉利德公司沒給，但送來了幾種其他化合物。其中，就有后來被寄予厚望的瑞德西韋（Remdesivir）—當時，吉利德公司已將之開發成藥物，用于對抗埃博拉病毒，但沒有獲得成功，就此擱置下來。而根據丹尼森的研究，這種核苷類似物，對他的模型病毒有一定效果。

與此同時，北卡羅來納大學病毒學家拉爾夫·巴里奇（Ralph Baric）跟丹尼森合作，找到了一種被稱為NHC的小分子藥物。這種核苷類似物，缺乏核苷酸所具有的磷基，嵌入病毒的RNA鏈中之后，會在隨后的RNA拷貝中引入突變。在小鼠實驗中，這種藥物可以抑制多種冠狀病毒，其中就包括新冠病毒（嚴重急性呼吸系統綜合征冠狀病毒2型，SARS-CoV-2）。

跟瑞德西韋需要靜脈注射不同，NHC更加方便、便宜—以藥片的方式口服即可。

新的研究思路也在涌現?？共《舅幬锔蓴_病毒本身，其難度與局限正在于此。斯坦福大學的病毒學家希里特·艾納維（Shirit Einav），采取一種看似反直覺的方法：改變宿主的環境，讓它對病毒繁殖不那么友好。

艾納維研究的是宿主蛋白，其中一類蛋白是細胞跟病毒合用的酶。病毒入侵后，這種酶仍在細胞內穿梭。她在小鼠實驗中發現，這種酶被干擾，就可以抑制登革熱和埃博拉病毒。細胞培養環境中，其還能延緩西尼羅河病毒、寨卡病毒等病毒的復制。

她的研究還發現，卡莫司特甲磺酸鹽—一種胰腺炎藥物，可以抑制一種細胞酶，這種細胞酶存在于宿主細胞中，會幫助某些病毒與細胞進行對接。

希望與困境

研究機構對病毒的研究一直熱情高漲，但市場的態度卻不緊不慢，甚至頗為冷淡。

2003年，艾滋病雞尾酒療法的發明者何大一，曾短暫調查過新冠病毒家族，但SARS的流行結束后，他的項目也很快宣告終結。他對《紐約客》記者說，到了第二年，大家幾乎沒有任何興趣，因此也沒有資金再注入了。

瑞德西韋

法匹拉韋

制藥行業對急性感染藥物的研發，幾乎不感興趣，財務前景并不鼓勵這一點。一款藥物開發不僅昂貴，而且周期漫長，而大流行病并不那么頻繁，甚至轉瞬即逝。對公眾而言，病毒奪走的是生命和健康;給制藥公司留下的，卻是財務負擔。因此，藥企傾向于研發慢性病毒性疾病，比如艾滋或者乙肝。

2014年，北卡羅來納大學的微生物學家蒂莫西·謝漢（Timothy Sheahan）加入葛蘭素史克公司，進入一個呼吸道感染的研究小組，致力于開發一款廣譜抗病毒藥物，但一年后，項目關停了。

有研究者指出，大型制藥公司20年前還有不少抗病毒藥物的項目，現在已所剩無幾。

私營機構成為對抗大流行病的主體，幾乎不太可能。它們的業務模式跟大流行病存在悖論，藥企所能提供的資源，大多被慢性暢銷藥占據。所以美國的Emergent Biosolutions公司才會采取一種不同的方法：它專門生產治療天花、炭疽和肉毒桿菌等方面的藥物。要知道天花早已被消滅，其實，他們的藥物并不直接投入市場，而是供應給美國政府及其盟友，作為戰略儲備資源，預防不太可能發生的生物恐怖主義襲擊。

而眼下形勢似乎不一樣了，新冠病毒肺炎暴發已過去4個月，呈全球大流行的迅猛之勢。前所未有的緊迫性，使得全球的政府、科研機構、科學家以及部分制藥公司，進入爭分奪秒的競賽中?！袄纤幮掠谩背闪藱嘁酥嫛?/p>

吉利德公司的瑞德西韋是最早的希望，但臨床試驗的結果不盡如人意。4月11日，該公司宣布，由于入組人數不足，最早在中國啟動的重癥新冠肺炎患者的臨床試驗已經停止。

地球的另一邊，芝加哥大學醫學院招募了125例新冠肺炎患者參加了吉利德的2項III期臨床試驗，113例重癥患者每日輸注瑞德西韋進行治療。結果發現，接受瑞德西韋治療后，這些患者的發燒和呼吸系統癥狀得到迅速緩解，幾乎所有患者都在不到一周內康復出院，只有2例患者死亡。

中國政府發布的第五版治療指南中，提到了抗艾滋病毒復合藥物克力芝（Kaletra）。美國艾伯維（AbbVie）公司放棄了它的專利，以便仿制藥能大量生產和供應。此外，中國研究機構還宣布，日本富士膠片開發的抗流感藥物“法匹拉韋”，在臨床試驗中取得良好療效。

此外，再生元制藥和賽諾菲公司合作的抗炎藥Kevzara，以及羅氏的治療類風濕關節炎的雅美羅（Actemra）等抗炎藥，也被投入了試驗。

據世衛組織統計，截至4月7日，新冠病毒臨床試驗共立項927項。其中，中國占比近2/3。但種種研究和治療，均缺乏詳細數據?？v觀這些研究，雙盲率都比較低，具體療效還有待驗證。

這是一場倉皇的應對。它留給人類的教訓是，病毒引起的大流行病肯定還會再次暴發，到那時，人類當如何應對？