冷凍技術在制藥工藝中的應用

劉勇

摘 要：隨著國民經濟的發展和科學技術的進步，人們對身體健康要求也越來越高。藥品作為保障人體健康的重要成分，隨著社會生產技術的發展，其生產加工后的穩定性和活性也有了新要求。冷凍干燥技術作為藥品加工生產后控制穩定性的主要技術，在目前的制藥領域受到高度的關注和廣泛的使用。但是由于其在應用中涉及到制冷與真空技術等多個門類和工作領域，因此在工作中還有待進一步的優化與改進。

關鍵詞：冷凍干燥技術;制藥工藝;應用

冷凍干燥技術簡稱為凍干技術，藥品的冷凍干燥就是把含有水分的藥品溶液冷凍到冰點以下，使水轉變成冰，然后在高真空條件下把冰轉變成蒸汽從而除去結合水的干燥方法。在低溫下凍干可以使被干燥的藥品不容易接觸到氧氣而變質，并能使之因缺氧達到滅菌、抑制細菌產生的目的。冷凍時被干燥的藥品可以在干燥后保持原狀和色澤，徹底脫水的凍干藥品適合長途運輸和長期保存。所以在真空、低溫下對藥品凍干脫水的技術在醫藥制藥領域廣泛應用。下面從冷凍技術的發展史、特點、原理及過程、設備的簡介四個方面對其在制藥工藝中的應用進行簡單分析。

一、冷凍干燥技術的發展史

凍干技術是在一八一三年被英國科學家華萊斯頓研制出來的，之后在一八九零年埃特曼使用這種方法查看組織以及細胞切片，研制出了生物產品的冷凍干燥技術;一九零九年沙克爾為了使物品能夠存放更久的時間同時防止蛋白因為高溫發生改變，對抗霉素、狂犬病毒以及菌種和其他生物產品使用了冷凍干燥技術;在一九三五年，冷凍干燥技術有了很大的進步，第一次進行冷凍技術的同時隨之進行加熱，極大地提升冷凍干燥的速度。在一九四零年，這種技術在軍隊中所運用，推動了凍干技術的發展。第二次世界大戰之時，冷凍干燥技術在商業范圍內第一次被使用，例如冷凍干燥菌類、培養基、維生素、藥品、荷爾蒙、人血漿等等，這時這項技術才正式的進入到醫藥界中，在一九五零年之后，相關的凍干設備也被生產了出來，代表著這項技術正在慢慢的成熟。

二、冷凍干燥技術的特點

冷凍干燥技術在目前應用越來越廣泛，就其應用原因進行分析，其應用手段存在著以下幾個特點：

（1）冷凍干燥法通常都是在冰點以下的低溫條件下進行的，所以其中的蛋白質和微生物可以完好的保存以確保生物活性。

（2）冷凍制作的藥品是在凍結前進行分裝，劑量十分準確，同時在制藥生產中對于其應用較為明顯和干脆。

（3）冷凍干燥過程中避免了化學、物理和霉菌等相關反應模式，低溫下被干燥的制品不易接觸氧氣而變質，保存了其化學成分的完整性。

（4）冷凍干燥方法的選用有助于藥品穩定性，因為其是在凍結的狀態下進行的，在這種狀態下，凍結的藥品形成了相關的骨架，在干燥之后，雖然其體積會在一定程度上縮小、變化，但是其顏色和形狀以及成分基本不變，避免了濃縮現象的產生。

（5）凍干后的藥品多呈現出疏松多孔的狀態，類似于海綿狀，這種狀態之下的藥品復水性能好、溶解度較為迅速和全面，物料在水中溶解的時候冰晶的形態出現較多，所以可迅速吸水還原成凍結前的狀態，避免了干燥無機鹽隨著水分表面淺議而出現變化以及硬化的問題。

三、冷凍干燥技術的原理及過程

3.1冷凍干燥技術的原理：

冷凍干燥技術簡單來講就是將藥品溶液在低溫下冷凍然后升華去除水分或是水晶，在進行解析干燥。水可分為固態、液態和氣態，有著循環變化的關系。凍干的原理是通過低溫冷凍使液態水變成固態水，在低壓的情況下固態的水可以直接變為氣態，也就是我們常說的升華，在真空條件下達到相應的溫度及氣壓對制品進行冷凍干燥處理。

3.2冷凍干燥技術的過程

冷凍干燥技術主要分為預凍結、升華干燥和解析干燥這三個過程。

（1）產品的預凍結

產品進行冷凍干燥時，需要將制品裝入適當的容器進行預先凍結才能進行后期產品的升華干燥，保證制品的性能和產品固定。預凍不是簡單的凍牢操作，是產品進行干燥的前期工作，有著舉足輕重的作用和地位。產品的成型和質量都受預凍的影響，而預凍受溫度、時間和真空度影響。

預凍的溫度控制過高會直接影響制品的外觀成型，使產品不能完全凝結，制品的形體會出現收縮變形、氣泡、噴沫的現象，嚴重的會造成凍干失敗。溫度過低會造成制品的基本資源浪費，不僅影響產品的形成還會降低制品的活性。適宜的預凍溫度是凍結點（共熔點）以下、5℃以內或是共晶溫度以下10-15℃，制品溫度的跳點即為預凍溫度。為了將制品能夠完全凍牢，要將產品進行保溫一定的時間，根據產品的成裝劑量、設備的傳熱介質，將時間調制在半小時至兩小時之間便可以完全凝結[2]。預凍的真空度，由于板層的溫度始終低于制品本身的溫度，當溫度降低時會產生溫差，形成壓力梯度，導致產品中的水晶不是真空狀態，使產品起皮起層、萎縮，影響以后的升華，造成凍干失敗。但將產品入凍干柜以后充入一定量的惰性氣體可以解決上述問題。

（2）產品的升華干燥

產品的升華干燥主要是在冰不融化的情況下將藥液中的冰晶升華，這就要保證制品的凍結點的汽壓要高于冰周圍的水蒸氣，保證充足的熱量可以快速的趕走水蒸氣。熱量的高低受溫度和壓強的影響，首先把溫度調控在跳點以下，其周圍的熱量升華最快。對于性能不固定、凍干困難的某些產品，將溫度設定在共熔點以下2-5℃進行升華，這樣便于觀察產品的溫度變化情況并且在過程當中會更安全。其次是控制真空中升華的壓強，合適的壓強有利于水的蒸發和保持熱量，將壓強控制在15-30pa之間便于縮短產品的生產速率，保證質量。

（3）產品的解析干燥

在第一次干燥后物料中仍然會留有小部分未凍結的水分，解析干燥就是為了將這部分水分通過高真空降到最小的比率，一般在2%左右。根據產品成品含水量的要求提高溫度、增大壓強促使熱量傳導，降低產品的含水量[3]。

四、凍干設備的簡介

凍干機由四個部分組成：制冷系統、真空系統、加熱系統和控制系統，主要設備有凍干箱、冷凝器、冷凍機、真空泵等。制冷系統是對凍干箱和冷凝器進行制冷，由冷凍機與凍干箱、冷凝器內部的管道組成。真空系統是對制品進行升華干燥所提供的真空，主要包括凍干箱、冷凝器、真空泵、真空管道和閥門等。加熱系統是對制品加熱來升華其中的水分，凍干機的加熱方法有直接電加熱法和循環的中間介質加熱法。控制系統是通過手動或自動控制的方式來實現對凍干機的控制，以保證生產合格產品。主要由各種控制開關、指示調節儀表及自動裝置組成。凍干箱是保證在低溫低壓下升華水分以達到干燥目的，其溫度可控制在-40度和+50度之間，箱內有放制品的金屬板層。冷凝器是一種真空密閉容器，其作用是把水蒸氣凍結吸附在其內部金屬表面上，能維持穩定的低溫，可以達到-40度。

五、結語

通過冷凍干燥技術制備藥品，能最大限度地避免藥品產生變性或失去生物活力，已在醫藥領域得到廣泛地應用。但因藥品制備過程中的復雜性和冷凍干燥技術的綜合性，在藥品冷凍干燥過程會產生多種應力，容易使藥品發生不同程度的變性，而且凍干法本身也存在速率低、時間長、能耗高和設備投資大等缺點。因此，制藥企業應結合生產實踐，在確保質量的基礎上，就如何實現節能降耗、降低生產成本等問題進行深入研究，進一步優化和改進冷凍干燥技術。

參考文獻：

[1]董充慧，蘇杭，張特立，李子民.真空冷凍干燥技術在生物制藥方面的應用[J].沈陽藥科大學學報.2015（S1）：219-221.

[2]梁志國，張秋生.淺談凍干技術應用[J].黑龍江科技信息.2015（06）：186.

[3]劉維昕，宋之曄.熱分離技術[J].遼寧化工.2016（11）：261-262.