淺談血氣分析技術的歷史與發展

謝瑛瑛

摘 要 本文回顧了從十九世紀到二十一世紀的血氣分析技術歷史沿革情況，結合臨床應用需求，分析了當今血氣分析技術的發展現狀，介紹了有代表性的即時檢測（POCT）干式血氣分析系統，并合理展望了血氣分析技術未來的發展方向。

關鍵詞 血氣分析;歷史;發展

1血氣分析技術的歷史

現代血氣分析主要包括血液酸堿度（pH值）、血液二氧化碳分壓（pCO2）、血液氧分壓（pO2）等參數的測量分析，其由相應的pH電極、pCO2電極、pO2電極等來實現，這些電極主要運用電化學的方法。這種方法是在19世紀時由物理化學的四位“奠基人”，范特·霍夫（Vant Hoff）、阿倫尼烏斯（Arrhenius）、奧斯特瓦爾德（Ostwald）和能斯特（Nernst）開創的。

1909年，克里默（Cremer）發現了玻璃pH電極，他首先注意到一層薄薄的玻璃薄膜可以透過氫離子。而氫離子在生物學和人體緩沖機制中的重要性是由亨德森（Henderson）、范·斯萊克（Van Slyke）、巴克羅夫特（Barcroft）和其他許多人在20世紀的前四分之一個世紀發現的。1952年在哥本哈根爆發的脊髓灰質炎疫情促使阿斯特魯普（Astrup）開發了一種玻璃pH電極，與已知的二氧化碳分壓平衡前后，可以在37 ℃的血液中測定pH值。他引入了使用pH值內插測量二氧化碳分壓和碳酸氫鹽水平（即后來的堿剩余）的方法，并與西格嘉德·安德森（Siggaard Andersen）一起開發了臨床酸堿化學。

1954年，理查德·斯托（Richard Stow）發明了一種新的pCO2電極，其是由一種可滲透二氧化碳氣體的橡膠膜覆蓋pH電極構成，從而隔離血液樣本溶液中的pH值。塞文豪斯（Severinghaus）改進了斯托的電極，用碳酸氫鹽溶液和隔離劑使其更加穩定。pCO2電極的發展終止了原始的氣泡法、范·斯萊克測壓法和阿斯特魯普內插技術在測量血液二氧化碳分壓上的使用，同時也加強了阿斯特魯普-西格嘉德·安德森酸堿分析理論[1]。

1922年，雅羅斯拉夫·海洛夫斯基（Jaroslav Heyrovsky）在布拉格偶然發現了使用滴汞的極譜法，這種方法在20世紀40年代首次測量了血漿和血液中的氧張力值。布林克（Brink）、戴維斯（Davies）和布隆克（Bronk）從1940年開始在組織中植入鉑電極來研究氧氣供應或可用性，但這些裸露的電極在浸入血液后會被破壞。1954年，利蘭·克拉克（Leland Clark）發明了第一個薄膜覆蓋的pO2電極，其陰極和陽極都被聚乙烯膜覆蓋，將極譜陰極從測量氧擴散轉變為測量溶液中氧分壓，從而促進了1956年后血氧呼吸生理學的擴展研究。克拉克電極使得現代商用血氣分析系統得以發展，該系統可以測量血液的pH值、二氧化碳分壓和氧分壓，并計算許多派生參數。

另外，血氧測定法是一種基于光透射和光密度之間朗伯-比爾（Lambert-Beer）關系來測定血液或組織中血紅蛋白氧飽和度的方法。1860年，本森（Bunsen）和基爾霍夫（Kirchhoff）發明了分光計，不久之后，斯托克斯（Stokes）和霍普·塞勒（Hoppe Seyler）證明了血紅蛋白的氧轉運功能，他們發現給血紅蛋白溶液通氣會導致其顏色變化。1932年，尼科萊（Nicolai）在德國哥廷根用光學方法記錄了一只手在循環閉塞后的體內耗氧量。而克雷默（Kramer）證明了朗伯-比爾定律適用于血紅蛋白溶液，且其近似于全血，并通過紅光透射未打開的動脈來測量血氧飽和度。1972年，生物工程師青柳卓雄（Takuo Aoyagi）發明了脈搏血氧儀，利用組織在紅色和紅外波段的光密度的脈動變化來計算動脈血氧飽和度，不需要校準。外科醫生中島秀木（Susumu Nakajima）和他的同事們于1975年首次在病人身上測試了這種裝置。現在其已廣泛用于無創監測血紅蛋白動脈血氧飽和度[2]。

2血氣分析技術的發展

血氣分析無論在門診、急診、手術室、重癥監護室等科室都占有重要的臨床地位，其是處理呼吸和代謝疾病有效、客觀的檢查手段。臨床上的迫切需求催生了血氣分析的方法與手段，而商業化的產品設計又大大提高了分析結果的準確性與穩定性。20世紀五十年代開發的血氣分析方法學依然是現今大多數血氣分析系統的原理基礎。

二十一世紀以來，血氣分析系統持續發展，由基礎的血氣三項參數（pH值、二氧化碳分壓、氧分壓）不斷擴展加入多項電解質參數（例如鈉離子濃度、鉀離子濃度、鈣離子濃度、氯離子濃度）和代謝參數（例如葡萄糖濃度、乳酸濃度），由大型的具有復雜管路的維護要求高的實驗室設備發展為便攜式的內部無管路的免維護POCT（現場快速檢測）干式血氣分析系統，其可在病床旁由臨床醫生、護士即時檢測患者全血樣本，所需樣本量少（僅需100uL左右）、操作簡便（三個步驟以內）、周轉時間快（TAT，5分鐘以內），從而滿足各個臨床場景的使用要求。現在許多血氣分析系統均可通過數據管理系統（DMS）與醫院LIS系統連接，其可自動收集檢測數據并處理、存儲、傳輸，避免數據丟失和手工錄入誤差，方便醫院各部門對于患者數據的管理和使用，是新時期醫院提供優質服務的關鍵因素之一。在醫院各臨床科室對危重癥患者的診斷治療過程中，用POCT血氣生化分析系統動態監測患者的動脈血氣分析對于判斷這些危重癥患者的呼吸功能和酸堿平衡紊亂類型以及指導治療、判斷預后有著重要的作用[3]。

干式血氣分析系統具有諸多優點，比如產品小型便攜、試劑常溫儲存、儀器無液路、檢測快速（1-2min）等，是典型的POCT產品。經過十多年的發展，比較有代表性的商業化產品有理邦儀器的i15血氣分析儀、雅培的i-STAT血氣分析儀、西門子的EPOC血氣分析儀以及AVL的 OPTI-CCA血氣分析儀（如圖1）。按照檢測原理，理邦i15、雅培i-STAT和西門子EPOC均采用電化學分析原理，而AVL OPTI-CCA則采用光化學分析法。

干式血氣實現了試劑與儀器的分離，通常由儀器、測試卡和質控液組成。相對濕式儀器，其具有小型化，便攜式，無液路，免維護的特點。測試卡為單次使用可拋型卡，即所有的測量傳感器、定標液、樣本液均處于測試卡內，減少液體試劑泄漏等污染。理邦i15血氣分析儀更進一步，將測試卡與定標液分離，實現了真正意義上的“干式”血氣，這樣極大地拓展了血氣分析儀的使用便捷性和臨床應用場景[4]。

圖1 理邦i15血氣分析儀（左）? ? ? ? ? ? ? ? ? AVL OPTI-CCA血氣分析儀（右）

為了實現干式血氣分析特有的優勢，無論采用電化學法還是光化學法，都面臨在傳感器設計、微液路設計與控制、微小信號測量、高通量精密制造等各個技術領域的嚴峻挑戰。正因如此，在上述產品的開發過程中也取得了一系列的關鍵技術突破。總體而言，傳感器微型化、微流體液路設計和液路控制技術以及微小信號測量是干式血氣技術的三大核心課題[5]。

3結論與展望

隨著“以患者為中心”的醫療理念和模式的推廣，依托規范化的管理，在質量標準化、數據完整性的保障下，POCT式的血氣分析系統將被更廣泛的應用。同時，由于計算機技術和網絡技術的飛速發展，自動化、網絡化、智能化成為血氣分析系統的一大發展趨勢。新一代的血氣分析系統應實現自動定標、自動進樣、自動測量和自動對接醫院LIS系統的功能，且可通過4G、Wi-Fi或有線網絡與檢驗云平臺服務對接，實現數據互聯互通、網絡化實時在線管理、遠程診斷、遠程醫療指導等工作，在此基礎上還可進一步發展智能質量控制、智能結果判讀、智能趨勢預測等應用，以便更好地服務于臨床輔助診斷[6]。

總之，血氣分析系統已朝著POCT智能化和全面質量管理的方向發展，將進一步滿足快速、簡便、準確、安全、多場景的臨床需求。

參考文獻

[1] Severinghaus J W，Astrup P B . History of blood gas analysis. I. The development of electrochemistry[J]. Journal of Clinical Monitoring，1985， 1（3）：180-192.

[2] 工藤翔二（日）.圖解血氣分析[M].北京：北京科學技術出版社，1994：51.

[3] 朱人杰，邱駿，吳偉華，等.POCT設備網絡化實時在線管理系統的建設及應用[J].臨床檢驗雜志，2018，36（6）：459-461.

[4] 項盈，傅啟華，蔣黎敏.血氣分析即時檢驗質量管理實踐[J].檢驗醫學，2017，32（10）：80-85.

[5] 劉錫光，康熙雄，劉忠.現場醫護（POC）現狀和進展[M].北京：人民衛生出版社，2015：117.

[6] 中國醫學裝備協會.中國醫學裝備發展狀況與趨勢（2018）[M].北京：人民衛生出版社，2018：23.