4項腫瘤標志物在肺癌診斷中的應用價值*

王艷海,趙 娜,楊樹幟

1.內蒙古自治區鄂爾多斯市東勝區人民醫院檢驗科,內蒙古鄂爾多斯 017000；2.內蒙古醫科大學鄂爾多斯臨床醫學院,內蒙古鄂爾多斯 017000

肺癌長期位居人類各類死因的第一位,早期發現、早期診斷、早期治療是提高腫瘤患者生存率的關鍵[1]。世界衛生組織(WHO)指出,如果能夠早期診斷并及時治療,90% 以上的腫瘤患者可以治愈，如何做到早期診斷,是目前實驗室面臨的最大問題,也是臨床治療腫瘤的最大希望所在[2]。肺癌主要分為小細胞肺癌(SCLC)和非小細胞肺癌(NSCLC)。SCLC僅占肺癌的15%～20%,而NSCLC約占肺癌的80%,包括腺癌、鱗癌和大細胞癌。目前,實驗室篩查肺癌常用的腫瘤標志物包括鱗狀細胞癌抗原(SCC)、胃泌素釋放肽前體(ProGRP)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、細胞角蛋白19的可溶性片段(CYFRA21-1)和癌胚抗原(CEA)等[3]。但單一的腫瘤標志物檢測均有諸多的局限性,如NSE在早期的SCLC篩查中靈敏度低,而且不能使用血漿進行檢測,溶血標本易出現假陽性等。因此,本研究通過檢測SCC、CYFRA21-1、ProGRP、NSE這4項常見的診斷肺癌的腫瘤標志物,并對單項檢測和聯合檢測的靈敏度和特異度進行分析,進一步探討以上指標對肺癌早期診斷的臨床價值及意義。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2014年1月至2017年2月在鄂爾多斯市東勝區人民醫院確診為肺癌及肺部良性病變的151例患者為研究對象,所有患者均為初次診斷,同時均經病理檢查確診,年齡44～69歲,平均(61.3±4.3)歲；其中SCLC組43例,NSCLC-腺癌組35例,NSCLC-鱗癌組33例,肺部良性病變組40例。另選取鄂爾多斯市東勝區人民醫院健康體檢者40例納入健康對照組,年齡40～72歲,平均(62.7±5.1)歲。以上所有研究對象均排除慢性腎臟疾病患者。

1.2方法

1.2.1標本采集 各研究對象均于入院后立即按照無菌要求采集空腹靜脈血5 mL,并置于含有分離膠的黃色蓋子真空采血容器中,立即與抗凝劑混勻,在試管外壁貼上單據號等患者信息或檢驗聯號后,放置室溫立即送檢,以5 000 r/min離心5 min后取患者血清進行ProGRP、NSE、CYFRA21-1和SCC的檢測。

1.2.2檢測方法 采用羅氏電化學發光儀E601及原裝配套試劑盒進行SCC、CYFRA21-1、ProGRP、NSE檢測。所有檢測過程嚴格按照標準操作規程(SOP)文件要求進行,質控均在控。

1.3判斷標準 ProGRP>50 pg/mL、NSE>25 ng/mL、CYFRA21-1>3.3 ng/mL和SCC>2 ng/mL為陽性閾值。

1.4統計學處理 采用SPSS19.0統計軟件進行數據處理及統計分析,SCC、CYFRA21-1、ProGRP、NSE檢測結果均為非正態分布,故用中位數(四分位數)[M(P25～P75)]形式表示,組間兩兩比較采用非參數Mann-WhitneyU檢驗。靈敏度=真陽性例數/(真陽性例數+假陰性例數)×100%,特異度=真陰性例數/(真陰性例數+假陽性例數)×100%。靈敏度、特異度的比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.15組研究對象4項腫瘤標志物水平比較 SCLC組的ProGRP和NSE水平均明顯高于其他4組,差異有統計學意義(P<0.05)；NSCLC-腺癌組和NSCLC-鱗癌組的CYFRA21-1和SCC水平均明顯高于SCLC組、肺部良性病變組、健康對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。肺部良性病變組和健康對照組相比,4項腫瘤標志物差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 5組研究對象4項腫瘤標志物水平比較[M(P25～P75)]

注:與SCLC組比較,*P<0.05；與NSCLC-腺癌組比較,#P<0.05；與NSCLC-鱗癌組比較,△P<0.05。

2.24項腫瘤標志物在肺癌中的診斷性能比較 單項指標中,ProGRP在SCLC中的靈敏度和特異度最高,分別為77.2%和91.1%,而NSE的靈敏度僅次于ProGRP；CYFRA21-1在NSCLC-腺癌和NSCLC-鱗癌中的靈敏度和特異度較高,分別為65.9%和90.1%,以及71.5%和91.2%，而NSCLC-腺癌和NSCLC-鱗癌相比,CYFRA21-1的靈敏度明顯高于SCC。聯合檢測中,ProGRP與 NSE聯合檢測對SCLC有較高的靈敏度和特異度,靈敏度達92.5%；CYFRA21-1 與SCC聯合檢測對NSCLC-腺癌和NSCLC-鱗癌的靈敏度均在83.0%以上,特異度在85.0%以上。見表2。

表2 4項腫瘤標志物在肺癌中的診斷性能比較(%)

3 討 論

惡性腫瘤中,肺癌的發病率居第一位,其次為胃癌、結直腸癌、肝癌和食管癌,每年全球新發病例大約為120萬例。我國惡性腫瘤中,病死率居第一位的仍是肺癌,其次為肝癌、胃癌、食管癌和結直腸癌。每年全球有110萬例患者死于肺癌,約占癌癥總病死率的17.8%[4]。有研究表明NSE等單項指標檢測存在不可預知的誤診率和漏診率[5-6],且靈敏度和特異度均不高,不能滿足臨床診療需求。因此,腫瘤標志物的聯合檢測對早期篩查腫瘤尤其重要,更有助于臨床決策。

作為胃泌素(GRP)的前體,ProGRP的半衰期更長、更穩定,可通過血清或血漿標本檢測[7]。ProGRP在正常上皮中不表達或表達非常低,在肺部良性病變和上皮來源的腫瘤中呈低水平的表達。研究表明,ProGRP在各種實體瘤,如肺癌、乳腺癌、宮頸癌、結直腸癌、肝癌、胰腺癌、腎細胞癌和神經內分泌腫瘤中均呈高表達,且ProGRP在SCLC中的表達明顯高于其他腫瘤,證明其對SCLC診斷有較高的特異度[8-9]。本研究結果顯示SCLC組的ProGRP和NSE水平均明顯高于NSCLC-腺癌組、NSCLC-鱗癌組及肺部良性病變組,與以往的研究結果一致[10],ProGRP對SCLC的靈敏度和特異度達到了77.2%、 91.1%,也充分證實了這一點,而且優于國際公認的診斷SCLC的腫瘤標志物NSE。因為有報道顯示腎功能損傷的患者血清中ProGRP的水平可能會升高[11-12],所以本研究所入選的研究對象均已排除腎臟疾病。同時本研究Pro-GRP與NSE聯合檢測在SCLC中的靈敏度為92.5%,均高于單項腫瘤標志物或其他聯合檢測方案的靈敏度,這與以往研究報道的聯合檢測比單項指標檢測具有更高的診斷性能結論一致[4]。因此,ProGRP在肺部良性病變與SCLC中的表達存在明顯差異,可用于SCLC的早期診斷,其鑒別診斷性能優于NSE,聯合NSE可以提升SCLC的診斷價值。

CYFRA21-1在正常組織中含量極微,當上皮細胞惡變時,CYFRA21-1釋放入血[13]。因其經常出現于肺部組織,且特別易出現在正常肺部組織與肺部惡性腫瘤的結合處,是用于NSCLC,特別是鱗癌檢測的新一代腫瘤標志物。本研究發現NSCLC-腺癌組與NSCLC-鱗癌組的CYFRA21-1和SCC水平均明顯高于其他3組,差異有統計學意義(P<0.05),而且CYFRA21-1在NSCLC-鱗癌中靈敏度高達71.5%,也證實了這一點,這與文獻[14]報道一致。SCC是一種糖蛋白,存在于子宮、肺、頭頸部等鱗狀上皮細胞癌的細胞質中,故又稱鱗狀細胞癌抗原,是鱗狀上皮細胞癌的標志物。本研究結果顯示SCC對NSCLC-鱗癌靈敏度低而特異度高,但均不及CYFRA21-1。若CYFRA21-1與SCC聯合檢測則提高了NSCLC-腺癌和NSCLC-鱗癌診斷的靈敏度,均在83.0%以上,這與文獻[15]報道一致。

目前,雖然腫瘤標志物在診斷肺癌中有一定的價值,但仍然沒有一種高靈敏度和特異度的腫瘤標志物,而且單項腫瘤標志物易引起漏診。因此,聯合檢測不但提高了診斷的靈敏度,而且具有互補性,對肺癌的診斷及鑒別診斷有輔助意義。