自體外周血造血干細(xì)胞移植治療惡性淋巴瘤的生存預(yù)后分析

曾 艷,劉 瑜

陸軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院血液科,重慶 400042

惡性淋巴瘤起源于淋巴結(jié)及淋巴組織,屬于血液系統(tǒng)惡性腫瘤,約占惡性血液病的50%。目前,針對淋巴瘤治療方案包括化學(xué)治療、局部放射治療、自體外周血造血干細(xì)胞移植(APBSCT)及細(xì)胞免疫治療等。雖然常規(guī)化療能改善部分初診淋巴瘤患者預(yù)后,但是對于高危或復(fù)發(fā)難治淋巴瘤患者常規(guī)化療效果不佳,而有研究報(bào)道大劑量化療聯(lián)合APBSCT能明顯延長患者的生存時間,改善預(yù)后[1]。現(xiàn)對陸軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院血液科近5年行APBSCT治療惡性淋巴瘤患者的臨床特征及生存預(yù)后因素等進(jìn)行分析,以期提高臨床醫(yī)師對APBSCT在治療淋巴瘤中的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2012年1月至2013年12月在本院確診為惡性淋巴瘤,并在本院血液科行APBSCT的31例患者資料進(jìn)行回顧性分析。所有研究對象均經(jīng)過病理組織活檢和(或)免疫組織化學(xué)染色檢查證實(shí),均符合世界衛(wèi)生組織(WHO)2008年關(guān)于淋巴組織腫瘤分類診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。31例淋巴瘤患者中,男22例(70.97%),女9例(29.03%),男∶女為2.44∶1.00；≥60歲者3例(9.7%),<60歲者28例(90.3%)；發(fā)病年齡為8～64歲,發(fā)病中位年齡為45歲。

1.2治療入選標(biāo)準(zhǔn) 年齡小于65歲,無嚴(yán)重的心、肝、肺、腎等器官功能障礙,且能耐受大劑量化療的淋巴瘤患者。

1.3觀察指標(biāo) (1)基本情況及臨床特征:患者性別、年齡、B癥狀、有無骨髓及淋巴結(jié)外器官受累、有無肝脾腫大等。(2)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):乳酸脫氫酶(LDH)、血清β2微球蛋白(β2-MG)、Ki-67值、乙型肝炎病毒(HBV)DNA、外周血干細(xì)胞總數(shù)、單個核細(xì)胞總數(shù)。(3)臨床分期:所有患者均進(jìn)行CT或PET/CT及骨髓穿刺檢查,根據(jù)Ann Arbor標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床分期[3]；淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)(IPI)評分、美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體能狀態(tài)評分參照張之南主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)(第3版)》[4]。(4)生存預(yù)后指標(biāo):分析總生存率、無進(jìn)展生存率及相關(guān)預(yù)后因素(性別、年齡、臨床分期、B癥狀、IPI評分、LDH、β2-MG、Ki-67值、肝脾腫大、淋巴結(jié)外器官受累、骨髓浸潤等)。

1.4治療方案

1.4.1移植前常規(guī)化療 所有患者在接受APBSCT前均至少行4次聯(lián)合化療,化療療程數(shù)4～16次。霍奇金淋巴瘤(HL)采用ABVD(吡柔吡星、博來霉素、長春新堿、達(dá)卡巴嗪)為主方案治療。非霍奇金淋巴瘤(NHL)采用CHOP(長春新堿、吡柔吡星、環(huán)磷酰胺、地塞米松)或CHOPE(長春新堿、吡柔吡星、環(huán)磷酰胺、地塞米松、依托泊苷)為主方案聯(lián)合化療，部分CD20+的B細(xì)胞淋巴瘤患者加用利妥昔單抗治療,而NK/T細(xì)胞淋巴瘤則加入培門冬酶聯(lián)合化療。

1.4.2自體外周血造血干細(xì)胞動員方案 所有患者接受APBSCT前均采用化療聯(lián)合重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)動員自體外周血造血干細(xì)胞,化療結(jié)束后觀察白細(xì)胞,待白細(xì)胞降至最低谷并開始回升時予以G-CSF 5～10 μg/ (kg·d)皮下注射,若外周血白細(xì)胞大于4×109/L,血小板計(jì)數(shù)大于50×109/L,開始用血細(xì)胞分離機(jī)采集外周血造血干細(xì)胞,持續(xù)2～3 d,每天采集1次。采集結(jié)束后將采集物予以羥乙基淀粉、人血清清蛋白按比例混合后凍存于-80 ℃冰箱內(nèi)。具體動員方案:8例患者采用RCHOP方案(利妥昔單抗、長春新堿、吡柔吡星、環(huán)磷酰胺、地塞米松)，20例患者采用CHOP或CHOPE方案,3例患者采用COP+Mit(長春新堿、環(huán)磷酰胺、地塞米松、米托蒽琨)方案。

1.4.3預(yù)處理及干細(xì)胞回輸 所有淋巴瘤患者接受APBSCT前均請各相關(guān)科室進(jìn)行全面評估,均采用BEAC方案(尼莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺)預(yù)處理。預(yù)處理結(jié)束后休息1 d,于第2天回輸干細(xì)胞,同時觀察患者血象變化及造血重建的時間。31例患者動員后均采集足夠的造血干細(xì)胞,回輸外周血干細(xì)胞細(xì)胞數(shù)3.2(0.63～38.00)×106/kg；回輸?shù)膯蝹€核細(xì)胞數(shù)為4.3(0.76～7.62)×108/kg。31例患者行APBSCT后造血重建時間:中性粒細(xì)胞恢復(fù)至>0.5×109/L的時間為9(6～18)d；血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至>20×109/L的時間為12(8～22)d。

1.4.4移植后鞏固和維持治療 接受APBSCT后5例患者予以白細(xì)胞介素-2生物治療及干擾素維持治療,5例患者單用利妥昔單抗維持治療。

1.5療效評價(jià) 療效評價(jià)參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]。患者每完成3～4個療程正規(guī)化療后進(jìn)行1次療效評估,以后每治療3個療程后再次評估,分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)。

1.6生存分析 總生存時間定義為患者開始行APBSCT至患者死亡或隨訪終止的時間間隔。無進(jìn)展生存時間(PFS)定義為患者開始接受APBSCT至疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)或死亡的時間間隔。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)或中位數(shù)(最小值～最大值)表示,分析采用Kaplan-Meier法,單因素生存分析比較采用Log-Rank法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1基本情況 31例淋巴瘤患者中HL 3例(9.7%),NHL 28例(90.3%),其中NHL中B細(xì)胞淋巴瘤17例(60.7%)，外周T細(xì)胞淋巴瘤6例(21.4%),NK/T細(xì)胞淋巴瘤5例(17.9%)；臨床Ⅰ～Ⅱ期4例(12.9%),Ⅲ～Ⅳ期27例(87.1%)；有B癥狀者20例(64.5%)。

2.2臨床特征 31例淋巴瘤患者中骨髓浸潤3例(9.7%),淋巴結(jié)外組織或器官受累16例(51.6%),受累部位主要包括皮膚、胃腸道、骨骼、鼻腔、胰腺等。受累情況均經(jīng)臨床、骨髓穿刺、影像學(xué)(如CT、磁共振、內(nèi)窺鏡)檢查及病理活檢結(jié)果證實(shí)。結(jié)合體格檢查及影像學(xué)資料,31例淋巴瘤患者中肝脾腫大者7例(22.6%)。IPI評分根據(jù)年齡、LDH、ECOG、臨床分期、淋巴結(jié)外侵犯數(shù)5項(xiàng)指標(biāo)計(jì)算。ECOG評分0～1分20例(64.5%),>1～3分11例(35.5%)；IPI評分1～2分23例(74.2%),>2～5分8例(25.8%)。

2.3實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn) LDH升高者(≥250 U/L)11例(35.5%),中位值為492 IU/L；β2-MG升高者(≥3 mg/L)7例(22.6%),中位值為3.8 mg/L。本組資料中有HBV感染者7例(22.6%)。所有患者病理標(biāo)本均進(jìn)行了Ki-67值測定,為50%(20%～90%),其中Ki-67≥80%者4例(12.9%)。

2.4療效評價(jià) 所有患者行APBSCT前達(dá)到CR者12例(38.7%)，PR者19例(61.3%)。

2.5生存分析 所有患者均電話隨訪(從患者行APBSCT之日開始計(jì)算)至2018年12月,隨訪時間為48(3～81)個月,3年及5年總生存率分別為85.1%和78.5%,3年及5年無進(jìn)展生存率分別為84.9%和75.5%。總生存曲線見圖1。

圖1 31例行APBSCT治療惡性淋巴瘤患者的總生存曲線

2.6預(yù)后分析 對可能影響行APBSCT后惡性淋巴瘤患者預(yù)后的相關(guān)因素行單因素分析,結(jié)果顯示:年齡≥60歲、IPI評分>2～5分、肝脾腫大患者3年生存率與年齡<60歲、IPI評分1～2分、無肝脾腫大患者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；不同性別、B癥狀、淋巴瘤類型、臨床分期、移植前狀態(tài)、移植后鞏固治療、骨髓浸潤、淋巴結(jié)外器官受累、HBV感染情況、LDH水平、ECOG評分、β2-MG水平、Ki-67值患者間3年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 影響行APBSCT后惡性淋巴瘤患者預(yù)后的單因素分析(%)

續(xù)表1 影響行APBSCT后惡性淋巴瘤患者預(yù)后的單因素分析(%)

3 討 論

按照WHO分類,淋巴瘤可以分為HL和NHL兩大類,大多數(shù)HL對化療敏感,預(yù)后良好。針對初診HL,美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)推薦使用ABVD方案化療,APBSCT則被推薦用于復(fù)發(fā)或難治性HL。有研究報(bào)道APBSCT治療復(fù)發(fā)或難治性HL可使患者10年無病生存率達(dá)到80%[5]。本研究3例HL患者移植前均使用ABVD方案作為首選治療方案,經(jīng)過多次聯(lián)合治療后評估療效未達(dá)到CR,行APBSCT治療后僅1例患者在移植4年后復(fù)發(fā)，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相似[6-7]。

NHL發(fā)病率較HL高,種類繁多,異質(zhì)性強(qiáng),治療方案尚不統(tǒng)一,預(yù)后也各不相同,但APBSCT支持下的大劑量化療比普通化療能明顯改善患者預(yù)后。有研究顯示,高危難治的侵襲性NHL患者在接受常規(guī)化療后行APBSCT治療與未行APBSCT患者2年總生存率分別為74%和71%,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.16),但接受常規(guī)化療后行APBSCT治療患者2年無進(jìn)展生存率達(dá)69%,明顯高于未行APBSCT患者的56%(P=0.005)，故APBSCT被推薦為復(fù)發(fā)難治性和(或)高侵襲性NHL的一線治療方案[8-9]。本研究中31例患者3年及5年總生存率分別為85.1%和78.5%,3年及5年無進(jìn)展生存率分別為84.9%和75.5%,與文獻(xiàn)[7]報(bào)道類似。總之,APBSCT可使惡性淋巴瘤患者尤其是高侵襲性淋巴瘤患者長期生存獲益,其長期療效值得肯定,但本研究樣本量較少,且是單中心回顧性研究,需進(jìn)一步加大樣本量進(jìn)行多中心前瞻性研究證明。

在預(yù)后方面,文獻(xiàn)[10-11]報(bào)道多種因素可影響APBSCT治療惡性淋巴瘤患者的生存狀態(tài),年齡≥60歲、IPI評分>2～5分、肝脾腫大患者3年生存率與年齡<60歲、IPI評分1～2分、無肝脾腫大患者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；不同性別、B癥狀、淋巴瘤類型、臨床分期、移植前狀態(tài)、移植后鞏固治療、骨髓浸潤、淋巴結(jié)外器官受累、HBV感染情況、LDH水平、ECOG評分、β2-MG水平、Ki-67值患者間3年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。其中IPI評分、Ki-67值水平對于判斷淋巴瘤患者預(yù)后已經(jīng)得到公認(rèn)。Ki-67值能反映惡性腫瘤細(xì)胞的增殖活性,是判斷惡性腫瘤侵襲及患者預(yù)后的有效指標(biāo),Ki-67值越高提示預(yù)后越差,美國西南腫瘤協(xié)作組早已將Ki-67值作為判斷淋巴瘤預(yù)后的重要參數(shù)及預(yù)測腫瘤臨床進(jìn)展的重要指標(biāo),但其臨界值的判定目前尚無定論[12-13]。有研究報(bào)道Ki-67≥80%可影響年輕高危彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者的預(yù)后[14],但本研究以80%作為臨界值分析,未發(fā)現(xiàn)其對惡性淋巴瘤預(yù)后的影響,可能與病例數(shù)較少、惡性淋巴瘤包括不同亞型等有關(guān)。

利妥昔單抗是一種人鼠嵌合型抗CD20的單克隆抗體,可以清除CD20+的腫瘤細(xì)胞,同時不損傷造血干細(xì)胞,因此利妥昔單抗在臨床上被廣泛應(yīng)用于CD20+的B細(xì)胞淋巴瘤患者治療。由于利妥昔單抗可抑制體液免疫,增加患者感染概率,故利妥昔單抗應(yīng)用于行APBSCT治療后的淋巴瘤患者的鞏固維持治療存在爭議[15]。本研究僅5例患者行APBSCT后予以利妥昔單抗維持治療,至今5例患者仍長期生存,但對于利妥昔單抗在APBSCT后維持治療B細(xì)胞淋巴瘤的療效及安全性,仍需進(jìn)一步加大樣本量研究證實(shí)。

綜上所述,大劑量化療聯(lián)合APBSCT對具有高危因素的惡性淋巴瘤患者可延長無病進(jìn)展生存,提高生活質(zhì)量,且移植相關(guān)病死率較低,是一種安全、有效的治療惡性淋巴瘤的方法。APBSCT在惡性淋巴瘤各亞型中的有效性、移植時機(jī)、預(yù)后相關(guān)因素等仍需進(jìn)一步研究。