藥用炭片聯合碳酸鑭咀嚼片對維持性血液透析并發高磷血癥患者的療效及安全性

喬永軍，呂建華

河南省濮陽市人民醫院藥劑科，河南濮陽 457000

高磷血癥是維持性血液透析的常見并發癥之一，可參與慢性腎病礦物質代謝紊亂及骨病的發病過程，且與血管鈣化、軟組織鈣化關系密切，能進一步誘發甲狀旁腺功能亢進、骨質疏松、骨折、心血管疾病等并發癥[1-2]。臨床上對于該病的治療除了充分透析、限制飲食中磷的攝入以外，多聯合使用藥物治療以有效控制血磷水平。鑭是稀土元素的一種，與磷具有較高的結合力，碳酸鑭中含有的鑭離子在胃腸道酸性環境下可由碳酸鹽中釋放出來，通過與食物中的磷結合后形成磷酸鑭，從而減少人體對于磷的吸收，且因碳酸鑭咀嚼片不含鋁和鈣，長期使用無明顯副作用[3]。藥用炭片為高分子吸附劑，具有豐富的孔隙，對于血磷等大分子物質具有很強的吸附力，近年來被較多地應用于維持性血液透析的治療中[4]。為進一步探討藥用炭片聯合碳酸鑭咀嚼片在維持性血液透析并發高磷血癥患者中的應用價值，本研究在治療該疾病患者時分別給予了藥用炭片聯合碳酸鑭咀嚼片及單用碳酸鑭咀嚼片治療，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇本院2016年1月至2017年12月收治的148例維持性血液透析并發高磷血癥患者為研究對象，采用隨機數字表分成觀察組與對照組，每組74例。觀察組中男46例，女28例；年齡22～70歲，平均(48.6±7.5)歲；血液透析時間21～125個月，平均(50.2±14.3)個月；原發病包括慢性腎小球腎炎38例，糖尿病腎病24例，高血壓腎病9例，其他3例。對照組中男49例，女25例；年齡21～68歲，平均(47.3±8.0)歲；血液透析時間20～122個月，平均(48.7±11.5)個月；原發病包括慢性腎小球腎炎41例，糖尿病腎病23例，高血壓腎病7例，其他3例。兩組研究對象一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入與排除標準 納入標準：(1)終末期腎病，規律性血液透析>6個月，且透析液鈣水平及透析方案均一致；(2)血磷>1.78 mmol/L；(3)年齡18～70歲，性別不限；(4)簽署知情同意書。排除標準：(1)合并其他可對鈣、磷、甲狀旁腺激素(PTH)代謝產生影響的疾病；(2)合并吞咽困難、急性消化性潰瘍、腸梗阻、糞便嵌塞、胃腸功能異常、胃腸道手術史；(3)服用抗癲癇、抗心律失常藥物；(4)合并嚴重心腦血管并發癥；(5)嚴重營養不良、透析不充分；(6)嚴重感染、腫瘤、肺部疾病、肝臟疾病等；(7)妊娠期或哺乳期女性；(8)對研究藥物過敏。

1.3方法 兩組均行常規血液透析治療，每次4 h，3次/周，透析液血鈣水平為1.5 mmol/L。注意透析期間補充蛋白，控制體質量，并給予糾正貧血、抗感染、抗凝等對癥支持治療。在此基礎上兩組同時給予碳酸鑭咀嚼片(英國Hamol Limited公司，批號151024，規格為每片500 mg)隨餐嚼服，每天3次。初始劑量：血磷水平在1.78～2.26 mmol/L，每次250 mg；血磷水平>2.26 mmol/L時，每次500 mg。治療過程中參照血磷水平適當調節藥物使用劑量。治療4周后若血磷水平>1.78 mmol/L，每次250 mg；血磷水平為1.13～1.78 mmol/L，仍舊維持原劑量不變；血磷水平<1.13 mmol/L時，若初始劑量為每次500 mg，則降至每次250 mg，若初始劑量為每次250 mg，給予停藥。治療時間為3個月。

觀察組在上述治療基礎上聯合給予藥用炭片(愛西特，河北長天藥業，批號151107，規格為每片0.3 g)隨餐口服，每次5片，每天3次，連續治療3個月。

1.4觀察指標 (1)血清學指標，分別于治療前后檢測兩組患者的血磷、血鈣、血PTH水平。其中血磷、血鈣檢測采用全自動生化分析儀，血PTH檢測采用化學發光法。(2)左心室肥厚及冠狀動脈鈣化情況，分別于治療前后對兩組患者行心臟彩色多普勒超聲與螺旋CT檢查，評估冠狀動脈鈣化情況，計算左心室質量指數(LVMI)。LVMI=左室心肌質量(LVM)/體表面積(BSA)。采用冠狀動脈鈣化積分(CACS)評估冠狀動脈鈣化情況：測量發生鈣化病變的面積×鈣化灶峰值，每個斷層圖像需獨立分析，所有斷層鈣化分數之和即為CACS。(3)不良反應，統計兩組治療期間出現的不良反應發生情況，包括惡心、頭痛、便秘等。

1.5療效評定[5-6]顯效：血磷水平<1.78 mmol/L，并呈穩定狀態或下降狀態；有效：血磷水平呈下降狀態，但仍≥1.78 mmol/L；無效：治療前后血磷水平未見明顯降低或升高。總有效率=(顯效例數+有效例數)/每組總例數×100%。

2 結 果

2.1兩組療效比較 觀察組治療后顯效率、總有效率分別為77.03%、98.65%，明顯高于對照組的40.54%、89.19%，差異有統計學意義(χ2=20.330，P<0.001；χ2=5.797，P=0.016)。見表1。

表1 兩組療效比較[n(%)]

2.2兩組治療前后血磷、血鈣、血PTH水平比較 兩組治療后血磷、血鈣、血PTH水平均較治療前明顯降低，與治療前比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；且觀察組治療后降低更為明顯，與對照組治療后比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血磷、血鈣、血PTH水平比較

注：與對照組治療后比較，*P<0.05。

2.3兩組治療前后LVMI、CACS比較 觀察組治療前后LVMI、CACS均無明顯變化，差異無統計學意義(P>0.05)；對照組治療后CACS較治療前明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)，LVMI無明顯變化，與治療前比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后LVMI、CACS比較

2.4兩組不良反應比較 兩組患者均出現了頭痛、惡心、便秘，但癥狀均較輕，未做特殊處理即自行緩解。其中觀察組不良反應發生率為9.46%，對照組為8.11%，兩組比較差異無統計學意義(χ2=0.084，P=0.772)。見表4。

表4 兩組不良反應比較

3 討 論

維持性血液透析是終末期腎病患者維持生命的重要手段。近年來，隨著高分子合成材料、肝素抗凝技術等的發展，血液透析技術不斷進步，但患者的病死率仍較高，預后并不理想。礦物質與骨代謝異常對于維持性血液透析患者的預后影響極大。高磷血癥是終末期腎病患者長期維持性血液透析的常見并發癥，其發生率可達70%以上，高磷血癥導致的鈣磷代謝異常如不能有效控制，易引起皮膚瘙癢、腎性骨營養不良、繼發性甲狀旁腺功能亢進等，并可引發心臟瓣膜與血管鈣化[7-8]。研究表明，高磷血癥與維持性血液透析患者冠狀動脈鈣化的產生具有密切的相關性，可使患者心血管疾病死亡風險明顯增加[9-10]。此外，高磷血癥還可對骨化三醇進行抑制，使骨骼對于PTH的抵抗增強，促進PTH分泌，從而引發或加重繼發性甲狀旁腺功能亢進，增加血鈣與瓣膜鈣化，最終形成惡性循環。研究顯示，高磷血癥是導致維持性血液透析患者死亡的獨立危險因素，血磷每上升0.32 mmol/L，死亡風險將上升6%[11]。2013年中華醫學會腎臟病學分會建議應維持慢性腎臟病5D期患者的血磷水平至1.13～1.78 mmol/L[5]。因此，積極采取有效的治療手段改善磷代謝具有重要價值。

目前，臨床用于治療維持性血液透析并發高磷血癥主要采用的方法有充分透析、限制飲食中磷的攝入及口服磷結合劑等。低蛋白飲食雖然能起到控制血磷的作用，但是易引起營養不良，且即使通過控制飲食減少磷的攝入及充分透析也很難清除足夠的磷，絕大多數患者仍需給予磷結合劑治療。磷結合劑以往主要使用的是含鈣結合劑與含鋁結合劑，其中含鋁的磷結合劑長期使用可使骨骼、神經系統中蓄積過多的鋁，進而引發骨病及神經系統毒性作用。而含鈣磷結合劑則易引起高鈣血癥，增加轉移性鈣化或心血管疾病的風險。碳酸鑭咀嚼片是一種不含鋁和鈣的新型磷結合劑，其含有的三價陽離子鑭在酸性環境中與磷具有高度的親和力，二者結合生成不溶于水的磷酸鑭復合物，因該復合物相對分子質量大，胃腸道吸收極少，不會引發明顯的不良反應。碳酸鑭主要經膽汁排泄，少量經腸道排泄，極少經腎臟排泄，故其在終末期腎病患者中的排泄類似于健康人群，不會導致鑭蓄積。張曉娟等[12]的一項Meta分析得出，與傳統磷結合劑相比，將碳酸鑭應用于維持性血液透析并發高磷血癥患者的治療中能獲得更好的降血磷效果。國外一項Meta分析顯示，含鈣磷結合劑或碳酸鑭單獨使用均能起到降低血磷的作用，但與含鈣磷結合劑相比，碳酸鑭對于血鈣不會產生明顯影響，即使加大活性維生素D的使用劑量也未有高鈣血癥發生[13]。

藥用炭片是經無氧高溫炭化的一種高分子吸附劑，不溶于水，不會被細菌或消化液分解，可以原型自糞便排出。藥用炭片表面具有發達的微孔結構，可使其比表面積明顯增加，每克藥用炭片的比表面積可高達1 000～1 400 m2，吸附能力極強，其服用后可有效吸附腸道內肌酐、尿酸、吲哚等毒性物質，對于慢性腎臟病患者而言，藥用炭片的使用能有效降低腎臟負荷，從而對腎臟功能起到保護作用。研究顯示，口服藥用炭片能明顯降低維持性血液透析并發高磷血癥患者的血磷水平及鈣磷沉積[14]。近年來，藥用炭片已被逐漸應用于維持性血液透析患者的治療中，在高磷血癥的防治上發揮了重要作用。張蘭等[15]對維持血液透析合并難治性高磷血癥患者使用藥用炭片治療后，患者的血磷水平由治療前的(2.38±0.57)mmol/L降至治療后的(1.95±0.64)mmol/L。本研究結果顯示，觀察組患者在碳酸鑭咀嚼片治療基礎上聯合藥用炭片治療后顯效率與總有效率均明顯提高，血磷水平降低十分明顯。

高磷、高鈣血癥與PTH升高是腎臟衰竭透析患者的常見并發癥，同時也是患者致殘及致死的主要原因。本研究中，觀察組患者在聯合使用藥用炭片與碳酸鑭咀嚼片后，血磷、血鈣、血PTH水平均較治療前明顯降低，且降低幅度明顯大于單用碳酸鑭咀嚼片的對照組患者，其原因為藥用炭片具有廣譜強效吸附功能。藥用炭片可通過吸附腸道內大、中、小分子毒性物質，從而使血液中的磷、鈣轉移至胃腸道內，并繼續被藥用炭片吸附，因此，維持性血液透析患者使用藥用炭片后的血磷、血鈣水平可明顯降低。維持性血液透析患者PTH的升高與鈣磷代謝異常密切相關，患者體內血鈣、血磷水平降低后也可使血PTH水平明顯下降。鄭向華等[16]的研究還顯示，藥用炭片對于慢性腎臟衰竭透析患者的腎功能能起到一定的保護作用，患者的血清肌酐、尿酸、尿素氮水平明顯降低，并指出其原因可能與藥用炭片能降低血鈣水平從而減輕腎臟血管鈣化有關。另外，本研究結果還顯示，對照組治療后CACS較治療前明顯升高，觀察組則無明顯變化，提示藥用炭片聯合碳酸鑭咀嚼片能有效延緩冠狀動脈鈣化的病情進展。本研究通過比較兩組患者治療過程中不良反應發生情況得出，兩組均有出現頭痛、惡心、便秘，但癥狀均較輕，可自行緩解，說明藥用炭片聯合碳酸鑭咀嚼片治療維持性血液透析并發高磷血癥具有較高的安全性。

綜上所述，與單用碳酸鑭咀嚼片相比，將藥用炭片與碳酸鑭咀嚼片聯合用于維持性血液透析并發高磷血癥的治療中可取得明顯療效，患者的血磷、血鈣、血PTH水平降低更明顯，冠狀動脈鈣化有所延緩，且無明顯藥物不良反應，具有較高的使用安全性，值得應用推廣。