α重鏈病臨床特征和實驗室檢查特征

鄭 偉，陸 捷，郝愛軍，張銀輝,王東云

1.湖北中醫藥大學附屬襄陽市中醫醫院檢驗科，湖北襄陽 441000；2.華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院檢驗科，湖北武漢 430030；3.湖北省襄陽市婦幼保健院檢驗科，湖北襄陽 441000

α重鏈病又稱免疫增生性小腸病，也曾被稱為“地中海淋巴瘤”，是由SELIGMANN在1968年首次發現的，其特征為只合成和分泌不完整的免疫球蛋白α重鏈，而無輕鏈表達[1]。該病在臨床上非常少見，本研究以華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院收治的1例α重鏈病患者(病例4)，2007年徐三清等[2]報道的1例α重鏈病患者(病例1)，2014年趙辰等[3]報道的1例α重鏈病患者(病例2)，山東菏澤市立醫院寶榮等[4]報道的1例α重鏈病患者(病例3)各項檢查結果，探討α重鏈病的臨床特征和實驗室檢查特征。

1 資料與方法

1.1病例4資料 患者，女，58歲，因“發現腎功能異常2周”入院。發現高血壓3月余，血壓最高190/100 mm Hg，現服用厄貝沙坦氫氯噻嗪及血栓通膠囊，血壓控制情況不詳，有膀胱結石及剖宮產手術史，否認糖尿病、心臟病史，否認肝炎、結核等傳染病史，否認外傷史，否認藥物及食物過敏史，體格檢查：體溫36.8 ℃，脈搏84次/分，呼吸頻率20次/分，血壓145/78 mm Hg,患者神志清楚，精神尚可，步入病房，自主體位。查體合作。貧血貌，全身皮膚及鞏膜未見黃染，淺表淋巴結未捫及腫大，咽部無充血，扁桃體無腫大，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音。心音有力，律齊，各瓣膜聽診區未聞及明顯病理性雜音。腹平軟，無壓痛及反跳痛，肋下未觸及肝脾。雙腎區無叩擊痛，雙下肢無水腫，生理反射存在，病理反射未引出。血常規：中性粒細胞百分比為75.1%，淋巴細胞百分比為17.4%，紅細胞計數為3.48×1012/L，血紅蛋白為106 g/L，紅細胞比容為32.1%，紅細胞分布寬度為47.8 fL。尿常規：紅細胞為(±)、白細胞為(3+)，亞硝酸鹽為(+)，尿蛋白為(+)，白細胞計數為699.3/μL，病理管型計數為0.6/μL。生化檢驗：球蛋白為35.3 g/L，堿性磷酸酶為150 U/L，尿素為20.7 mmol/L，肌酐為430 μmol/L，尿酸為540 μmol/L，碳酸氫根為14.2 mmol/L，基于慢性腎臟病流行病學合作組(CKD-EPI)方程估算腎小球濾過率(eGFR)為9.2 mL/(min·1.73m2)。甲狀腺功能檢測：促甲狀腺素為7.7 μIU/mL，血清三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)均正常，甲狀旁腺素為221.7 pg/mL。總人絨毛膜促性腺激素(HCG)為5.55 mIU/mL。腫瘤標志物：癌胚抗原(CEA)為5.09 ng/mL，鱗狀細胞癌相關抗原為6.3 ng/mL，甲胎蛋白、糖類抗原(CA)125、CA199均正常。鐵代謝檢測：鐵蛋白為260.7 μg/L,轉鐵蛋白為1.98 g/L。凝血四項檢測：活化部分凝血活酶時間(APTT)為44.3 s，D-二聚體(D-D)定量0.3 μg/mL。輸血前全套：乙型肝炎表面抗體定量29.69 mIU/mL，乙型肝炎核心抗體定量7.87 S/CO。尿沉渣白細胞分類計數：尿蛋白為(+)，白細胞為(3+)，細菌為(3+)，白細胞以中性粒細胞為主。尿培養結果顯示3種細菌混合生長，疑為污染。抗腎小球基底膜抗體(抗GBM)、血清抗M型磷脂酶A2受體(PLA2R)抗體與抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)均為陰性。骨髓瘤全套：血中有α重鏈型M蛋白，尿中無M蛋白。大便常規和潛血、電解質、肝功能、風濕全套檢測均無異常。胸部X線片：雙肺紋理增強。腎臟彩色多普勒超聲及腎血管超聲：(1)雙腎體積小，實質回聲增強，血供差；(2)雙腎囊腫；(3)雙腎細小結石。心臟彩色多普勒超聲和心功能分析：心臟形態結構及瓣膜活動未見明顯異常。甲狀腺B超示：(1)甲狀腺實質回聲不均；(2)甲狀腺右側葉中下極實性結節伴鈣化(TT-RADS分類為4b)；(3)甲狀腺右側葉下極實性小結節(TT-RADS分類為3)；(4)甲狀腺左側葉中極背側實性結節伴鈣化(TT-RADS分類為4b)；(5)甲狀腺左側中極腹側實性結節(TT-RADS分類為4a)。予以降壓，結腸透析，并給予患者頭孢哌酮他唑巴坦鈉(凱斯)抗感染治療，囑咐患者低鹽、低脂、優質蛋白飲食，注意休息，避免受涼導致上呼吸道感染。患者目前病情好轉，出院。

1.2儀器與試劑 采用Sebia HYDRASYS LC電泳儀及其配套試劑進行免疫固定電泳分析。血細胞分析采用Sysmex XE-5000全自動血液分析儀，生化檢驗采用Roche MODULAR DPP全自動生化分析儀及配套試劑。甲狀腺激素和腫瘤標志物檢測采用貝克曼DX1800儀器及其配套試劑。

2 結 果

2.1臨床表現和各種檢查結果 4例α重鏈病患者的臨床表現和各種檢查結果見表1。

表1 4例α重鏈患者的臨床表現及實驗室檢查指標分析

注:-為無數據。

2.2病例4免疫固定電泳 患者免疫固定電泳結果顯示血中有α重鏈型M蛋白。見圖1。

注：ELP上α2區域有一條M蛋白帶，在IgA泳道上形成特異性反應沉淀帶，與IgG、 IgM和K、L無特異性反應沉淀帶。

圖1 病例4免疫固定電泳結果

3 討 論

重鏈病是一組臨床少見的B淋巴細胞系漿細胞異常增殖導致的疾病，其特征是合成不完全的單克隆免疫球蛋白重鏈而不伴隨輕鏈的生成[5]。按重鏈抗原不同，可將本病分為γ、α、μ、δ、ε重鏈病，其中α重鏈病是最常見的重鏈病類型，本例報道的是α重鏈病，與IgA泳道形成特異性反應沉淀帶。α重鏈病多見于青年，發病年齡多在10～20歲，男性多于女性，主要發病在衛生條件差的不發達國家，臨床上分為腸型和肺型，腸型多見，肺型罕見。隨著社會經濟條件的提高，α重鏈病的發生率呈下降趨勢[6]。而本次收集的4例病例中，男性多見(3例)，與國外文獻報道一致[6]，而年齡為 11～58歲，與國外研究結果不符[6]，可能與國內報道的病例數過少有關。

α重鏈病的發生機制中既有傳染性病因學的因素，又有慢性抗原的刺激因素，而遺傳性因素不明顯。侯健等[7]認為，重鏈病患者免疫球蛋白基因改變不具有獨特性，通常包括高倍體的突變、基因丟失和重排、未知來源序列的插入等，α重鏈可能是κ輕鏈基因的重排和不翻譯的mRNA造成的。α重鏈病之所以又被稱為免疫增生性小腸疾病，與衛生條件差和空腸彎曲桿菌感染有關，這也是有些病例對抗菌藥物治療敏感的原因[8]。本病空腸最常受累，而十二指腸和回腸較少累及，隨著病情發展，原始漿細胞浸潤增多，浸潤范圍可擴展至肌層，以及區域的淋巴結，最后發展為免疫母細胞淋巴瘤。病理分級：Ⅰ期，只有淋巴漿細胞浸潤黏膜和黏膜下層，Ⅱ期有結節狀黏膜浸潤，可達肌層和肌層黏膜，血中出現免疫母細胞，Ⅲ期可發展成淋巴瘤和彌漫性“免疫母細胞性”淋巴瘤。小腸病變分散，可處于疾病的不同時期[9]，處于Ⅰ期的患者通過保守使用廣譜抗菌藥物的治療，常常病情能夠得到緩解或治愈。

α重鏈病患者的臨床表現為吸收不良綜合征，頻繁腹瀉和腹痛的機制在于腸道結構異常，吸收面積減少、蠕動減低和腸腔內微生物過度增殖等。病例1、2、3均有不同程度的腹痛癥狀，病例1伴有腹水，比較嚴重，病例2和病例3均有不同程度的腹痛、消化不良、腹瀉等癥狀。而病例4無上述癥狀，與大部分免疫增生性小腸疾病臨床特點不同。病例4因腎功能異常和高血壓就診，懷疑為多發性骨髓瘤所致腎功能異常，做了免疫固定電泳檢測，發現是α重鏈病，由于患者無腹部不適等癥狀，也未做腸鏡和免疫組織化學檢測，推測可能患者處于Ⅰ級。病例4患者也有可能是Ⅲ級，與ECONOMIDOU等[10]報道的1例病例相似，1例53歲的女性由于下肢水腫，實驗室檢查為貧血和低蛋白血癥，無腹瀉、腹痛、吸收不良等小腸癥狀，但是血清和尿液中出現了游離的α重鏈，初步診斷為神經束性脊髓病，當患者發展到淋巴瘤的階段才被診斷為α重鏈病，患者最后由于急性腸穿孔死亡。國外JAN等[11]同樣也報道了2例無臨床癥狀的重鏈病，1例是γ重鏈，1例是α重鏈，α重鏈患者免疫固定電泳同樣是在IgA泳道上形成特異性蛋白帶，而與IgG、 IgM和K、L無特異性反應沉淀帶，實驗室檢查和體格檢查均正常，與本例相似。

本研究報道的病例4實驗室檢查的特點為：血常規中白細胞計數及分類中中性粒細胞偏高(75.1%)，尿常規中白細胞為(3+)，考慮是由于尿路感染引起，血紅蛋白含量(106 g/L)升高考慮為腎功能異常引起，生化檢查指標中除了腎功能異常外，其他均正常。本報道中的病例4腎功能異常可能是由于異常B細胞分泌單克隆不完全免疫球蛋白在腎臟中沉積引起的，由于患者未做腎臟組織活檢，所以無法確認是否為α重鏈沉積病(α-HCDD)，國外有報道α重鏈沉積病，腎臟組織病理表現為新月體腎炎，預后較差，臨床表現為高血壓、蛋白尿，以及快速進展的腎臟衰竭等[12]。

α重鏈病患者的診斷依賴于臨床表現和實驗室的檢查。大多數重鏈病是淋巴增生性疾病，因此重鏈病進展為淋巴瘤的概率高于骨髓瘤。對重鏈病患者的隨訪重點應觀察淋巴結病，包括對患者血清和尿液蛋白電泳和免疫固定電泳檢測，對患者免疫球蛋白的檢查，同時還可采用免疫熒光或免疫組織化學技術來診斷和分級。α重鏈病患者血清免疫球蛋白定量檢測中IgA水平大多數偏高，蛋白電泳中在β和α2區間常會出現一寬峰，免疫固定電泳上通常顯示為在IgA泳道上形成特異性反應沉淀帶，與IgG、IgM和K、L無特異性反應沉淀帶。對于一些α重鏈病患者由于蛋白水平低，血清免疫固定電泳無法檢出時，可以通過胃液檢測出，對于不分泌型α重鏈病患者，可以采用免疫組織化學，或者免疫細胞化學方法檢測受累的腸黏膜、淋巴結等來確定是否為α重鏈病[13]。

筆者認為，對于α重鏈病的診斷必須重視，事實表明，早期的診斷和治療可以阻止α重鏈病從良性的病變Ⅰ級演變成惡性的淋巴瘤。α重鏈病的早期診斷有賴于免疫固定電泳技術和免疫組織化學技術，還要重視空腸桿菌或其他細菌等病原體的檢測。同時，重鏈病與克羅恩病有相似的臨床表現，需要通過病理檢查來確診[14]，α重鏈病還應與多發性骨髓瘤相鑒別，ECONOMIDOU等[10]報道的另1例病例最初被診斷為多發性骨髓瘤伴胃腸道的疾病,血清中含有IgA-λM蛋白，患者骨髓中含有20%的漿細胞，伴有明顯的腎臟衰竭，但患者的癥狀通過四環素的治療后，迅速好轉，生存期也相對延長，表明該患者不是最初被診斷為多發性骨髓瘤伴胃腸道的疾病，最終該病例確診為α重鏈病。