MODY基因多態性與早發2型糖尿病相關性研究進展

陳夢蝶　蔡寧宇　葉迅　馮萍　劉俏

[摘要] 早發2型糖尿病（T2DM）不僅嚴重威脅著患者的身心健康，也給社會帶來沉重的經濟負擔，而遺傳因素在早發T2DM發病中起著重要作用。青少年發病的成人型糖尿病（MODY）發病相關基因的單核苷酸多態性在早發T2DM患者中導致其遺傳易感性增加的現象逐漸引起重視。該文對MODY基因與早發T2DM的相關性研究進展進行文獻綜述。

[關鍵詞] MODY;基因;2型糖尿病

[中圖分類號] R587.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1672-4062（2020）02（a）-0195-02

Research Progress of Correlation between MODY Gene Polymorphism and Early-onset Type 2 Diabetes

CHEN Meng-die1， CAI Ning-yu1， YE Xun2， FENG Ping1， LIU Qiao1

1.Taizhou Central Hospital （Affiliated Hospital of Taizhou University）， Taizhou， Zhejiang Province， 318000 China; 2.Hangzhou Traditional Chinese Medicine Hospital， Hangzhou， Zhejiang Province， 310007 China

[Abstract] Early-onset type 2 diabetes （T2DM） not only seriously threatens the physical and mental health of patients， but also brings a heavy economic burden on society. Genetic factors play an important role in the onset of early-onset T2DM. Single-nucleotide polymorphisms in adolescent-onset adult-onset diabetes （MODY）-associated genes have led to increased genetic susceptibility in patients with early-onset T2DM. This article reviews the research progress of the correlation between MODY gene and early-onset T2DM.

[Key words] MODY; Gene; Type 2 diabetes

2型糖尿病（T2DM）的發病正逐漸趨于年輕化。目前國際上常以發病年齡40歲為界，將其分為早發T2DM和晚發T2DM。早發T2DM不僅對患者的身心健康產生嚴重的威脅，也給社會帶來沉重的經濟負擔。遺傳因素在其發病中起著重要的作用。因此，對早發T2DM易感基因的研究，能更好地闡明其病因和發病機制，為尋找疾病新的防治措施提供基因學依據。青少年的成人發病型糖尿病（MODY）是一種特殊類型的糖尿病，由單基因突變所致。迄今為止，已發現14種MODY相關基因。近年來，國內外學者對許多候選基因與早發T2DM進行了關聯分析，而單基因糖尿病如MODY的致病基因可以成為研究多基因異質性疾病如早發T2DM的最佳候選基因。該文就MODY基因與早發T2DM的研究進展進行綜述。

1? MODY1與早發T2DM

MODYl由HNF4α基因突變所致，主要表達在肝和胰島β細胞，調控β細胞發育、胰島素分泌及糖、脂代謝，維持葡萄糖穩態。Anuradha，S等[1]在南印度受試者中研究發現早發T2DM患者rs1884614的CT和TT基因型頻率和rs2071197的AA基因型頻率顯著低于正常組，表明了該次要等位基因對早發T2DM的保護性，而rs736823的TT基因型頻率顯著高于正常組，是早發T2DM的一個危險因素。另有研究發現[2]，p.T130I突變（rs1800961）可以下調HNF4α的表達，與早發和晚發糖尿病均有關聯。而國內有研究對100位早發糖尿病家族系先證者的MODY1進行DNA直接測序，發現了MODY1 3個外顯子及2個內含子出現變異，但該變異的頻率與正常人相比無顯著性差異，故該研究認為MODY1基因突變不是中國人早發糖尿病系的主要致病基因[3]。

2? MODY2與早發T2DM

MODY2由GCK基因突變所致，其主要表達于胰腺、肝臟和部分神經元、腸細胞，是糖代謝通路上的第一個限速步驟。它的作用主要是調控胰島素分泌，維持血糖穩態。韓學堯等[4]在DNA變異的內含子9區IVS9+ 8C>T多態性研究發現，等位基因C在糖尿病組頻率顯著高于對照組，而T等位基因低于對照組，該多態性可能會影響mRNA的剪切轉錄，直接使糖尿病易感性增加，故認為IVS9+8C>T多態性可能對中國早發家族性T2DM的遺傳易感性產生一定的影響。國內另一研究通過對新疆和田地區維吾爾族49名早發T2DM家系成員的GCK基因9509/9510多態性位點分析表明，199bp等位基因是該家系的主要遺傳等位片段，但連鎖分析沒有足夠證據說明GCK基因變異是早發T2DM家系的主要致病基因[5]。

3? MODY3與早發T2DM

MODY3由HNF1α突變所致。該基因突變可導致β細胞發育不良，進行性功能喪失。Anuradha S等[6]在亞洲印第安人中研究發現HNF1α基因的Ala98Val多態性與T2DM早期發病有關。有研究表明[2]，p.I27L可能影響HNF1α形成二聚體的能力，進而增加T2DM的風險，而同時攜帶p.I27L和p.S487N多態性的患者糖尿病發病年齡更早。韓國有研究[7]對25例早發T2DM患者及30名正常對照進行DNA芯片檢測發現糖尿病組中存在1例MODY3突變，該患者的啟動子區域C取代了G，而正常對照中無MODY3突變。

4? MODY9與早發T2DM

MODY9由PAX4的突變所致。PAX4是一種轉錄抑制因子，參與胰島β細胞的發育、增殖、分化過程，且對胰島素的分泌起調節作用。Kooptiwut S等[8]研究發現PAX4的R192H多態性使產生的蛋白存在轉錄抑制活性缺陷，這可能導致β細胞功能障礙，誘發早發T2DM。而國內陸明等[9]的研究則發現早發T2DM組與對照組PAX4基因His321Pro（A-C）多態基因型及等位基因頻率比較差異無統計學意義（P>0.05），提示PAX4基因多態性可能與中國人早發T2DM的發病無關。

5? MODY13與早發T2DM

MODY13由KCNJ11突變所致，其編碼內向整流鉀通道（Kir6.2）亞基存在于心肌、骨骼肌、胰腺β細胞、腦神經元等處。該通道在胰島β細胞中高度表達，通過連接葡萄糖代謝和細胞膜的電活動，對胰島素的釋放、調節血糖穩態發揮重要的作用。Zhuang L等[10]研究表明KCNJ11基因的SNP位點E23K和A190A與中國漢族人群早發T2DM相關。E23K在T2DM組出現的概率高于正常組，而A190A在T2DM組出現的概率明顯低于正常組，并得出E23K-GA或AA基因型會增加漢族人群早發T2DM風險，而A190A-TT基因型起保護作用，降低早發T2DM的風險。Jiang YD等[11]研究也發現KCNJ11基因E23K突變的兒童/青少年T2DM的易感性更高。另外，Liu L等[12]研究發現兩個新的功能獲得型突變（R27H和R192H）通過減少Kir6.2的ATP結合活性，導致早發T2DM的發展。

6? 小結

綜上所述，由于群體間的遺傳異質性、假陽性或假陰性結果、單個基因效應微弱、樣本量少等原因的影響，MODY發病相關基因與早發T2DM的相關性在不同國家、不同種族、不同人群中獲得結果并不一致，值得進一步深入研究，為探索早發T2DM的發生機制以及為尋找靶向藥物提供線索。MODY和早發T2DM在臨床表現上具有相似性，故對早發的診斷為T2DM的患者需注意MODY的鑒別和篩選，以指導下一步的治療。

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（收稿日期：2019-11-10）[作者簡介] 陳夢蝶（1991-），女，浙江臺州人，碩士，醫師，研究方向：糖尿病、甲狀腺疾病。