18F-氟代脫氧葡萄糖PET/CT評價彌漫大B細胞淋巴瘤化療療效及預后的研究

張 萍 鄧成清 陳昌洋 胡起立

彌漫性大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)是臨床最為常見，且治愈高的侵襲性淋巴瘤，其發病率隨著年齡增長而增加[1-2]。DLBCL隱匿性強，具有高度異質性，臨床表現復雜，預后差異大[3-4]。以18F-氟代脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)為示蹤劑的正電子發射斷層與X射線計算機斷層成像(positron emission tomography/computed tomography，PET/CT)是利用腫瘤組織與正常組織之間對18F-FDG代謝差異進行腫瘤診斷與定位的一種無創功能影像檢查技術，廣泛應用于鼻咽癌、肺癌等常見惡性腫瘤的診斷與評估，其對DLBCL也顯示了敏感性和特異性[5-7]。本研究通過分析93例治療前接受18F-FDG PET/CT檢查，并接受至少4個周期采用標準CHOP方案或R-CHOP方案化療的DLBCL患者，評價標準攝取值(standard uptake value，SUV)在療效評價及預后評估中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月至2016年1月于鹽城市射陽縣人民醫院初治確診的93例DLBCL患者，按照化療方案的不同將其分為對照組(67例)和觀察組(26例)。對照組采用標準CHOP方案化療，觀察組采用R-CHOP方案化療。

對照組中男性29例，女性18例；年齡37～72歲，平均年齡 (57.4±11.7)歲；淋巴結外受累患者30例，累及胃腸道11例；骨髓浸潤9例，咽韋氏環4例，脾臟3例，肝臟1例、鼻咽12例；淋巴瘤Ann Arbor臨床分期中Ⅰ～Ⅱ期34例，Ⅲ～Ⅳ期59例；美國東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評分中0～1分20例，≥2分27例；國際預后指數(international prognostic index，IPI)評分中＜3分20例，≥3分27例；有B癥狀31例，無B癥狀17例。

觀察組中男性28例，女性18例；年齡35～74歲，平均年齡(56.3±10.8)歲；淋巴結外受累患者32例，其中累及胃腸道11例，骨髓浸潤10例，咽韋氏環5例，脾臟3例，肝臟2例、鼻咽1例；淋巴瘤Ann Arbor臨床分期中Ⅰ～Ⅱ期17例，Ⅲ～Ⅳ期29例；OG評分中0～1分25例，≥2分23例；IPI評分中＜3分19例，≥3分27例；有B癥狀38例，無B癥狀8例。

兩組患者均于治療前完善PET/CT檢查，相關實驗室檢查，按淋巴瘤Ann Arbor臨床分期標準[9]再分期。

1.2 納入與排除標準

(1)納入標準：①初治經骨髓穿刺活檢、病理特征、免疫表型、免疫組織化學法等證實為DLBCL患者；②卡氏功能量表(Karnofsky performance scale，KPS)評分≥70分；③符合國際衛生組織有關DLBCL的診斷標準[8]；④血常規、血生化、心電圖等檢查正常，無明顯化療禁忌證；⑤完成4個周期及以上標準CHOP方案或R-CHOP方案化療；⑥完整的臨床及隨訪資料。

(2)排除標準：①嚴重心、肺、肝及腎功能障礙；②合并代謝性疾病或免疫性疾?。虎蹜言谢虿溉槠趮D女。

1.3 設備與藥物

18F-FDG PET/CT檢查設備為TF 64-PET/CT(美國GE公司)，GE Xeleris工作站(美國GE公司)；18F-FDG示蹤劑(美國CST公司)。

1.4 檢查方法

兩組患者于PET/CT檢查前4 h禁食，空腹血糖≤10.0 mmol/L。按照5.18 MBq/kg計算劑量并靜脈注射18F-FDG，平靜休息60～90 min，顯像前排尿，飲水300～500 ml后，取仰臥位。全身PET/CT掃描，掃描層厚及層間距均為5 mm。先進行掃描條件管電壓為140 kV，管電流為200 mA的CT投射，然后進行PE掃描，以CT數據進行PET采集數據的衰減校正，圖像采用迭代法處理。

1.5 影像分析

由2位高年資副主任核醫學科醫師獨立診斷，意見不同時由科室集體討論決定。對每例患者的PET/CT圖像進行視覺和半定量分析的SUV，使用GE Xeleris工作站，選取橫斷面上病灶18F-FDG攝取程度最大的層面，以病灶最大標準化攝取值(maximum standardized uptake value，SUVmax)的35%為邊界勾畫閾值，自動勾畫病灶的感興趣區域(region of interest，ROI)，并自動計算病灶的SUVmax；當病灶的18F-FDG攝取程度較弱時，根據同機體部CT影像上所示最大截面病灶的邊界勾畫ROI，并拷貝至同層面PET影像上，由軟件自動計算該病灶的SUVmax。以病灶攝取18F-FDG的SUV≥2.5為陽性結果。

1.6 化療方法

(1)對照組采用標準CHOP方案化療：環磷酰胺750 mg/m2p.o.d1，表阿霉素70 mg/m2p.o.d1，長春瑞濱1.4 mg/m2p.o.d1，強的松60 mg/m2p.o.tid，每21 d為1個周期。

(2)觀察組R-CHOP方案化療：在標準CHOP方案基礎上，聯合使用利妥昔單抗注射液375 mg/m2i.v.biw，標準CHOP方案化療前2 d給藥。

1.7 觀察指標及隨訪

(1)觀察指標：觀察患者的年齡、性別、淋巴瘤Ann Arbor臨床分期、B癥狀、淋巴結外受累、IPI評分及血清乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)等。①總體生存(overall survival，OS)時間定義為化療開始至患者死亡(各種原因引起的死亡)或末次隨訪時間；②無疾病生存(disease free survival，DFS)期定義為化療開始至疾病進展或患者死亡(疾病進展包括局部復發、區域轉移或遠處轉移)；③腫瘤特異性生存(disease-specific survival，DSS)時間定義為化療開始至死亡時間(DLBCL引起的死亡)；④IPI評分，年齡＞60歲，分期Ⅲ或Ⅳ期，≥2個淋巴結外病變，全身狀態評分≥2分，LDH水平升高，總分5分，分數越高患者預后越差。

圖1 兩組DLBCL 患者不同SUVmax值不同時間的生存曲線

(2)隨訪：完成治療后的前兩年，每3個月隨訪1次；之后每6個月隨訪1次。隨訪內容包括血常規、血生化、胸部CT、全腹部CT及骨掃描等檢查。影像學異常應進一步檢查明確診斷，記錄腫瘤情況。

1.8 統計學方法

采用SPSS13.0統計軟件進行數據分析。計數資料采用x2檢驗；Logrank法檢驗并進行單因素預后分析，Cox危險回歸模型進行多因素預后分析；Kaplan-Meier法計算OS、DFS和DSS。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 生存情況

截止2019年1月，對兩組DLBCL患者隨訪時間36～86個月，中位隨訪時間42個月，隨訪率100%。3年OS、DFS及DSS分別為77.4%、67.0%和73.1%。

2.2 SUVmax評估預后的價值

兩組DLBCL患者SUVmax中位數值為17.4(6.9～24.7)。以OS為主要觀察點，當SUVmax=14.0時兩組OS差異最明顯。選取SUVmax=14.0為最佳截斷值。SUVmax≤14.0和SUVmax＞14.0時的OS、DFS和DSS的生存曲線見圖1。

2.3 單因素分析

將兩組患者年齡、性別、淋巴瘤Ann Arbor臨床分期、淋巴結外受累、B癥狀、ECOG評分、IPI評分、化療方案和LDH 9個因素納入單因素分析，結果顯示分期、淋巴結外受累、IPI評分、SUVmax和LDH水平均與OS相關(x2=12.265，x2=7.228，x2=18.027，x2=0.273，x2=18.027；P＜0.05)。分期、淋巴結外受累、B癥狀、SUVmax、IPI評分、化療方案和LDH水平與DFS相關(x2=1.447，x2=6.697，x2=7.868，x2=14.742，x2=16.027，x2=4.180，x2=7.574；P＜0.05)。影響DSS的因素有分期、淋巴結外受累、IPI評分、SUVmax和LDH水平(x2=6.984，x2=6.574，x2=19.027，x2=8.931，x2=4.432；P＜0.05)；R-CHOP方案較CHOP方案可提高3年DFS，但在3年OS和DSS比較，差異無統計學意義(x2=0.739，x2=0.416；P＞0.05)，見表1。

2.4 多因素分析

IPI評分中包含淋巴結外受累、分期和LDH水平等因素，在多因素分析時納入B癥狀、SUVmax和IPI納入多因素分析。結果顯示SUVmax和IPI均為影響OS、DFS和DSS的獨立預后因素(見表2)。

2.5 SUVmax在預后評估中的價值

以SUVmax=14.0為標準分析SUVmax分層的B癥狀、IPI和化療方案。結果顯示SUVmax有影響Ⅰ～Ⅱ期DLBCL患者DFS的趨勢，對OS無影響；對于Ⅲ～Ⅳ期患者，SUVmax影響O S；SUVmax影響IPI≥3的患者的OS(見表3)。

表3 兩組DLBCL 患者不同分期SUVmax對3年生存的預測價值

3 討論

在對DLBCL的研究中，Itti等[10]對114例DLBCL患者化療二周期后復測PET-CT，發現該檢測方法具有較高的敏感性和特異性，進一步證實FDG PET/CT對淋巴瘤細胞的代謝尤其敏感，是評價療效及其預后的有效手段[11]。但該研究的數據均來源于歐美國家，人群的差異是否會對研究結論造成偏倚？我國學者對105例DLBCL患者進行類似的研究，得到一致的結論[12]。然而，目前國內外的研究均缺乏PET/CT對預后的評估較為系統的數據，基于此，本研究探討SUVmax及病理特征與預后的相關性，并進一步分層分析SUVmax在評估預后中的臨床價值。

表1 兩組DLBCL 患者3年生存單因素預后分析(%)

表2 兩組DLBCL 患者3年生存Cox模型多因素預后分析

SUVmax反映的是腫瘤局部細胞的代謝狀態，無法準確反映機體所有的腫瘤負荷。Chihara等[13]發現化療前SUVmax≥30與SUVmax＜30相比，患者OS率均存在統計學差異，但在PFS方面無明顯差別。Casasnovas等[14]對高危DLBCL患者分別在化療前、化療后2周和化療后4周進行PET/CT檢查，發現在SUVmax下降到相對數值時，OS和PFS差異均有統計學意義[2]。本研究是以OS為主要觀察點，截取OS差異最顯著的SUVmax數值，結論與Casasnovas等[14]一致。

近年來，有學者提出計算腫瘤代謝體積來預測預后的理念，如何選擇最優最便捷的SUVmax數值更好的評估DLBCL患者，尚有待進一步研究[15]。本研究中93例DLBCL患者的3年OS、DFS及DSS分別為77.4%、67.0%和73.1%，均高于既往的一些研究結論，這可能與研究對象分期早的比例較大有關[16]。此外，是否存在基因特性導致亞洲人群的DLBCL患者預后情況優于歐美國家，有待分子水平進一步深入研究。

CLBCL的腫瘤生物學特性決定其預后的異質性，分子水平用以評估預后也是目前研究的熱點，但尚缺乏定論[17-18]。受客觀條件影響，在臨床廣泛開展存在一定難度，直觀有效的臨床病理指標，更能直接指導臨床的治療。IPI評分是根據年齡、Ann Arbor臨床分期、淋巴結外受累、體能狀態和LDH等5個因素進行綜合判定，本研究發現，分期、淋巴結外受累、IPI評分和LDH水平影響預后，Cox多因素回歸分析顯示IPI評分也是DLBCL的獨立預后因素，結果直接表明即使IPI評分不能充分表明腫瘤分子生物學本質，通過IPI評分對危險度分層，可以有效判定預后[19-20]。SUV值是PET/CT主要臨床評價指標，本研究發現SUVmax是影響預后的危險因子，也是評估預后的獨立預后因素，表明DLBCL患者腫瘤細胞的增殖與SUVmax存在一定相關性[21]，這與Mylam等[22]的研究結果一致，但具體SUVmax評估預后的臨界值仍在研究中。在以SUVmax進一步分層分析結果顯示，對于Ⅲ～Ⅳ期、IPI≥3的DLBCL患者，SUVmax≤14.0的OS明顯高于SUVmax＞14.0；對Ann Arbor臨床分期分組中，SUVmax有影響DFS和DSS的趨勢，SUVmax值越高，越容易出現遠處轉移的風險。這一結論與Park等[23]的研究類似，也驗證PET/CT可以有效對DLBCL患者進行預后評估。

4 結論

在PET/CT的SUVmax分層影響DLBCL患者預后的研究發現，SUVmax可能是影響DLBCL患者化療后OS、DFS及DSS的有效預后因素之一，但仍需要更大樣本量，延長隨訪時間、多中心及前瞻性的研究做進一步驗證。