炎癥對腎癌的影響

楊雷 湯召兵

【摘 要】腎癌的發病率逐漸上升，但很多患者在初次診斷腎癌時就已經發生轉移，總的預后較差。研究發現炎癥對腎癌的發生發展起著重要作用，本文簡單闡述炎癥與腎癌的關系。

【關鍵詞】腎癌;炎癥相關通路;炎癥細胞

Abstract The incidence of renal cell cancer（RCC）is increasing，but many patients have metastatic RCC at initial diagnosis，and the overall prognosis is poor. Studies have found that inflammation plays an important role in the occurrence and development of RCC. This article briefly describes the relationship between inflammation and renal cancer.

Key words Renal cell cancer;inflammation related pathway;inflammatory cell

腎細胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是最常見的泌尿系癌癥之一，每年新發病例數在男性癌癥患者中占第6位，女性中第8位。近幾年來，得益于影像學相關技術發展以及人們的健康意識提升，越來越多腎癌早期患者被不斷發現，但由于腎癌患者在初期往往沒有明顯的癥狀表現，導致很多患者在初次診斷腎癌時就已經發生轉移。約有25-30%的腎癌患者伴有遠處轉移，導致總的預后較差。對局部和局部晚期腎癌來說，手術切除仍然是最有效的治療方法，但術后約20-30%的患者會復發[1]。

雖然通過以往的研究，目前對腎癌的發生發展有了更深入的認識，炎癥與腎癌的關系已成為癌癥研究的熱點。許多研究表明，炎癥在包括腎癌在內的各種腫瘤的發生發展中起著重要作用。本文簡單闡述炎癥與RCC的關系以及對RCC預后的影響。

1 炎癥對腫瘤的影響

腫瘤的產生需要幾個相互依賴的條件，如基因突變的累積、抑癌基因失活和/或致癌基因激活等，主要與環境中的紫外線、化學毒物及放射性物質等的影響以及DNA復制、修復過程中的錯誤有關[2]。炎癥是人體抵御微生物感染和其他有害刺激的自然防御機制，不可避免地會造成組織損傷。炎癥細胞在損傷部位積聚，分泌大量炎癥介質，增強宿主對潛在病原體的防御，同時促進組織破壞。慢性炎癥能導致相鄰上皮細胞突變累積，引發各種遺傳學變化。炎癥細胞可以產生活性氧和活性氮等，可以誘導基因突變，還使突變基因易于在正常組織中積累，誘導腫瘤產生。另外，炎癥細胞和炎癥介質還能通過拮抗潛在的抗腫瘤免疫，刺激血管生成和招募成纖維細胞及其他基質細胞等途徑促進腫瘤生長。癌細胞以及其周圍的基質細胞和炎癥細胞之間相互作用，共同形成腫瘤微環境（TME）。TME中的細胞具有高度可塑性，能不斷改變其表型和功能特征。炎癥體、細胞因子、趨化因子和免疫細胞通過多種炎癥相關途徑改變TME，調節腫瘤細胞及其周圍的基質細胞的關鍵代謝產物，改變基質和腫瘤細胞的代謝特性，促進腫瘤的進程。炎癥還能通過NF-κB驅動腫瘤細胞的干細胞特性，增加腫瘤干細胞在腫瘤細胞群的比例，從而提高侵襲潛能。同時，一些炎癥細胞，如髓系細胞可以聚集到腫瘤浸潤邊緣，產生基質金屬蛋白酶以及其他酶類，重塑細胞外基質，促進細胞遷移。這些髓系細胞被稱為髓源抑制細胞，它們往往還能抑制抗腫瘤的免疫反應。除此之外，炎癥細胞產生的炎癥細胞因子和生長因子等可以促進處于休眠狀態的癌種生長、發育，促進腫瘤轉移。

2 炎癥在RCC發生發展中的作用及機制

炎癥與腎癌各個階段都密切相關，其中，涉及到多種重要的轉錄因子，STAT3以及NF-κB等被激活并驅動炎癥級聯反應。各種炎癥性細胞因子通過炎癥通路與RCC相互作用。其中主要的四種的通路包括VHL通路，mTOR通路，TNF通路以及STAT通路

2.1 RCC相關炎癥通路

2.1.1 VHL通路 VHL是一種抑制RCC發展的基因，在涉及RCC的基因突變中的突變率最高。HIFα家族是生物體對缺氧條件做出應答的關鍵性調節因子，VHL基因可通過泛素對HIFα進行負向調節。當VHL基因發生突變時，導致HIFα的表達增加，從而激活下游腫瘤相關基因，如VEGFA和PDGF-β等，進而促進腫瘤細胞生長發育。

2.1.2 mTOR通路 mTOR在細胞生長、增殖、運動、存活、代謝、蛋白質合成、自噬和轉錄等方面發揮關鍵作用。mTOR由兩個復合物組成，即mTORC1和mTORC2。mTORC1被激活后，主要促進細胞生長和細胞增殖。mTORC2的激活促進細胞存活及細胞骨架組織的形成。在腎癌患者中，mTORC1的激活促進了腫瘤的增殖和侵襲能力。此外，mTORC1可以增加細胞中HIFα的水平，從而促血管生成因子如VEGF、PDGF等產生。相關炎癥反應可以激活mTOR信號通路，增加RCC發病率及轉移率。據統計，大約5%的RCC患者存在mTOR通路的激活。

2.1.3 TNF通路 TNF是巨噬細胞分泌的一種多功能炎性細胞因子，是炎癥反應的核心驅動因子。通過與兩種不同的受體TNFR1和TNFR2結合，發揮不同作用。TNFR1主要在正常腎臟內皮細胞中表達，它可以激活凋亡信號激酶1和NF-κB導致細胞死亡。TNFR2主要在受損內皮細胞和小管上皮細胞上表達，可激活VEGFR2，促進細胞增殖。在RCC患者中可發現TNFR2在腫瘤細胞上異常表達，且TNFR2在腎細胞癌中的表達與惡性程度相關。

2.1.4 STAT通路 STAT蛋白是一個細胞轉錄因子家族，由7個成員組成。癌細胞比正常細胞更依賴于這些蛋白的活性，STAT蛋白因此成為抗癌治療的重要靶點。其中，STAT3在RCC的進程中尤為重要。癌癥相關的炎癥介質，如IL-6和IL-10等細胞因子，可激活STAT3磷酸化，形成二聚體，遷移到細胞核中調控基因表達，促進腫瘤形成。大量證據表明，STAT3調控的基因在細胞生理中發揮重要作用，包括細胞周期、凋亡、炎癥免疫、代謝和血管生成。STAT3活性增強既能阻斷細胞凋亡過程，又能誘導Cyclin D1、c-Myc和生存素表達上調，導致細胞異常增殖。此外，有相關研究表明，激活的STAT3是HIF的潛在調節因子，可以調控RCC中VEGF的表達，從而影響腎癌的發生和發展。

2.2 腫瘤免疫細胞浸潤

2.2.1 TAMs 腫瘤相關巨噬細胞（Tumor-Associated Macrophages，TAMs）來源于外周血的單核細胞。在炎癥刺激下，巨噬細胞經過活化，形成M1或M2兩類細胞。在RCC中，M1細胞產生炎性細胞因子如TNFα、IL 6等，M2細胞產生抗炎性細胞因子如IL 10，引發腎癌相關免疫功能障礙。腎癌微環境中TAM的高浸潤可以刺激血管生成、腫瘤生長和細胞遷移，促進腫瘤進展和轉移。VEGF是TAM的趨化因子之一，RCC中VEGF顯著上調，可以誘導TAM浸潤，而TAM可以自身產生VEGF，從而進一步增加TAM在腫瘤部位的積累，促進腫瘤增殖。TAM還可以分泌免疫抑制因子和誘導抑制T細胞免疫應答，在RCC免疫抑制和T細胞耐受中發揮關鍵作用。

2.2.2 MDSCS 髓源抑制細胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）是一組來源于骨髓的異質細胞，具有顯著的抑制免疫細胞應答能力;它們主要抑制T細胞增殖和NK細胞激活，并誘導調節性T細胞的分化和增殖。TME由腫瘤細胞和其他原始間質細胞組成，影響實體腫瘤的進展和轉移。MDSCs是TME的主要成分，促進腫瘤細胞存活、侵襲和轉移，并促進血管形成，因此外周血中MDSCs數量的增加往往意味著預后較差。而由于和腫瘤患者的臨床結局之間的關系密切，MDSCs常常作為腫瘤預后的新型生物標志物。

3 結語

隨著近年來的技術進步和對RCC病理機制的深入研究，炎癥與RCC表型之間的關系已成為當前癌癥研究的新熱點。大量研究表明，炎癥相關因素和免疫細胞浸潤與RCC預后關系密切[3]。因此，如SII、NLR、PLR等各種與腫瘤免疫及炎癥相關的生物標志物可以對RCC患者的預后進行預測，給患者預后危險分層帶來新思路。另外，腫瘤免疫狀態和腫瘤相關全身炎癥之間的相互作用對于RCC的治療至關重要。針對炎癥通路的治療可能成為RCC治療的新方向，通過相關研究，在未來有可能通過現有的安全、廉價、非選擇性的抗炎藥物來治療腫瘤，給患者帶來新的希望。

參考文獻：

[1]JAMIL ML，KEELEY J，SOOD A，et al. Long-term Risk of Recurrence in Surgically Treated Renal Cell Carcinoma：A Post Hoc Analysis of the Eastern Cooperative Oncology Group-American College of Radiology Imaging Network E2805 Trial Cohort[J]. European urology 2020;77（2）：277-281.

[2]GRETEN FR，GRIVENNIKOV SI. Inflammation and Cancer：Triggers，Mechanisms，and Consequences[J]. Immunity 2019;51（1）：27-41.

[3]XU YM，BROOKS AD，WIJERATNE EM，et al. 17β-Hydroxywithanolides as Sensitizers of Renal Carcinoma Cells to Tumor Necrosis Factor-α Related Apoptosis Inducing Ligand（TRAIL）Mediated Apoptosis：Structure-Activity Relationships[J]. Journal of medicinal chemistry 2017;60（7）：3039-3051.

（作者單位：重慶醫科大學附屬第一醫院泌尿外科）