12種針灸相關療法治療銀屑病網狀Meta分析*

陶萍萍，陳秀華，2△，吳思平，2，李曉惠，多 英

（1.廣州中醫藥大學，廣東 廣州 510405；2.廣東省中醫院，廣東 廣州 510120）

銀屑病是一種遺傳與環境共同作用誘發免疫介導的慢性、炎癥性、系統性疾病，患病率在北美高達0.63%～3.60%，兒童患病率約 0%～1.37%[1-2]。2008年在我國6個城市調查其發病率為0.47%，推測中國銀屑病患者約在600萬以上[3]。該病以難治、易反復、皮損明顯而使患者備受苦楚[4]。

在中醫學中，銀屑病又稱為“白疕”“蛇風”等，《外科證治全書》描述本病“白疕，一名疕風，皮膚燥癢，起如疹疥而色白，搔之屑起，漸至肢體枯燥坼裂，血出痛楚，十指間皮厚而莫能搔癢”，描述了銀屑病患者皮損如“疹疥”，皮膚干燥而癢的特點。中醫外治療法，尤其針刺、艾灸、放血、火針治療在銀屑病有一定經驗和療效[5-6]。而中醫外治療法種類繁多，比較不同療法之間的療效和安全性是目前亟須解決的難題。網狀Meta分析可以對3個或3個以上干預措施之間的療效進行直接或間接分析，通過療效排序而取得最優的治療方案。因此本文選用網狀Meta分析對針刺、火針、艾灸、放血4種常用的中醫外治療法治療銀屑病療效及安全性進行評價。

1 方法

1.1 納入標準 ①研究類型：隨機對照試驗（RCTs）；②研究對象：診斷為銀屑病的患者，診斷標準參考《臨床皮膚病學》；③干預措施：治療組針刺、火針、艾灸、刺絡放血治療或聯合其他治療方案（包括西醫治療）；對照組為其他針灸療法、常規西醫治療，或聯合其他上述中醫外治療法。④結局指標：總有效率和銀屑病面積和嚴重度指數（psoriasis area and severity index，PASI）。

1.2 排除標準 重復發表的文獻；重要數據缺失的文獻。

1.3 文獻檢索、篩選、數據提取 計算機檢索中國生物醫學全文數據庫（CBM）、中國知網（CNKI）、萬方（Wanfang）、中文科技期刊數據庫（VIP）、Pubmed、Embase和Cochrane Library，檢索針刺、火針、艾灸、刺絡放血治療銀屑病的RCTs研究，檢索期限均為建庫至2020年10月。

將檢索結果導入Endnote X9進行研究歸類、整理，刪除重復文獻。由兩名研究者獨立進行文獻篩選、數據提取并交叉核對，如遇分歧，由第三方決定。提取內容包括：標題、作者、診斷標準、納入患者人數、平均年齡、性別、干預措施、療程、結局指標、隨訪、不良事件等。

1.4 偏倚風險評價 根據Cochrane手冊5.1.0推薦的偏倚風險評價工具（Risk of Bias，ROB）對納入研究進行質量評價，評價內容包括隨機序列產生、分配隱藏、盲法、數據的完整性、選擇性報告研究結果和其他偏倚來源。偏倚風險評判級別分為：低偏倚風險、高偏倚風險和不清楚偏倚風險，采用RevMan 5.3軟件匯總偏倚風險評價結果并制圖。

1.5 統計與分析 采用Stata軟件進行統計分析。二分類變量采用相對危險度（Relative Risk，RR），連續性變量資料采用均差（mean difference，MD）作為效應評價，并提供95%可信區間（confidence interval，CI）表示結果。用 Cochran’s Q檢驗結合I2統計量評估研究間異質性。若無顯著統計學異質性（I2≤50%且P≥0.10），則采用固定效應模型，反之采用隨機效應模型。同時，將三臂及三臂以上試驗拆分成所有可能組合的兩臂研究，并采用Networkplot繪制證據網絡圖，圖中點與點間有連線，表明兩干預措施有直接比較證據，無連線表明無直接比較證據。若同時存在直接比較和間接比較的證據，即存在閉合環，采用不一致因子（IF）及其95%CI評價各閉環的一致性，95%CI包含0視為一致性較好，反之存在明顯不一致性，若不存在閉環則無法評價。根據Stata軟件的Network程序包執行網狀Meta分析，計算每個干預措施的累計排序曲線下面積（SUCRA），值越大代表療效越好。

2 結果

2.1 文獻檢索 系統檢索針刺相關療法治療銀屑病的RCTs，對納入文獻根據納入、排除標準進行篩選、排除，最終納入文獻27篇。文獻篩選流程見圖1。

圖1 針灸相關療法治療銀屑病的文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本特征 共納入27個RCTs，均為雙臂研究，共計2 612例患者，其中治療組干預措施有12種治療方案（艾灸+西醫、放血、放血+西醫、火針、火針+放血、火針+西醫、針刺、針刺+放血、針刺+放血+西醫、針刺+火針、針刺+火針+放血、針刺+西醫），對照組干預措施為西醫、放血、針刺、針刺+放血，涉及尋常型、關節病型、斑塊型、紅皮病型4種銀屑病分型。療程在10～120 d，20項研究匯報不良事件，3項研究匯報治療后復發情況。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征表

2.3 文獻質量評價 本研究納入27項RCTs，產生隨機數字方面，其中13項RCTs僅提及隨機未標明具體隨機方式或以就診順序安排，評為“高風險”，其余RCTs以隨機數字表法或其他簡單隨機方法，評為“低風險”；分配方面，2個RCTs以信封分組，但未提及信封是否為不透明，評為“高風險”，其余RCTs均未提及分組方式，評為“不清楚”；因為針刺研究特殊性，受試者及試驗人員難以實施盲法，評為“低風險”；2項RCTs報告結局評價人員施盲，評為“低風險”，其余均未報告評為“不清楚”；2項RCTs報告脫落并且記錄脫落原因，其余RCTs納入人數與結局人數一致，均評為“低風險”；3項RCTs缺少部分觀察指標數據，考慮選擇性報告，評為“高風險”，其余RCTs觀察指標在結局部分均有報告評為“低風險”；其他偏倚風險證據不明，評為“不清楚”。具體結果見圖 2、圖 3。

圖2 納入研究產生偏倚風險的項目所占比例

圖3 納入研究方法學質量評價圖

2.4 傳統Meta分析 對總有效率、PASI改變值進行Meta分析，總有效率（P=0.0，I2=75.3%）及 PASI（P=0.0，I2=92.8%）組間異質性較大，采用隨機模型進行Meta分析。對納入研究進行逐項排除敏感性分析，異質性未見明顯改變，認為納入研究較為穩健。對可能造成異質性來源的發表年份、療程、疾病分型進行Meta回歸分析。結果顯示：總有效率-P值分別為Pyears=0.075，Pcourse=0.430，Psort=0.473，PASI-P 值分別為 Pyears=0.620，Pcourse=0.913，Psort=0.323，P值均大于0.05，因此異質性來源不是發表年份、療程、分型。Meta分析結果見表2，提示相對于西醫，針刺+西醫、火針+放血、針刺、火針+西醫治療銀屑病療效更佳；降低PASI值方面，艾灸+西醫、火針+西醫、火針+放血、放血+西醫、針刺+西醫優于常規西醫治療，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表2 總有效率、PASI改變值的Meta分析

2.5 網狀Meta分析結果 本研究納入27項RCTs，因賈瑛[22]等人的研究導致PASI改善證據網絡不連續，無法進行下一步的網狀Meta分析，故排除，則以PASI為結局指標的RCTs共18項，涉及10種針灸療法。

2.5.1 證據網絡 在總有效率、PSAI改善的網絡證據圖中均為直接比較，因此無需采用不一致因子（IF）及其95%CI評價閉環的一致性。總有效率網絡證據圖涉及11種針灸方案，26項雙臂試驗，形成12個節點，其中針刺+西醫治療對比西醫治療的研究數量最多（6項），見圖4。PSAI改善網狀證據中含10種針灸方案，18項雙臂研究，形成11個節點，研究數最多的為火針+西醫、針刺+西醫治療銀屑病（均為4項），見圖5。

圖4 針灸相關療法治療銀屑病總有效率證據網絡圖

圖5 針灸相關療法治療銀屑病PASI改變證據網絡圖

2.5.2 比較-校正漏斗圖 對納入研究比較-校正漏斗圖分析，總有效率漏斗圖中可以看出納入研究大致分布對稱，提示存在發表偏倚或小樣本效應可能性較小，見圖6。PASI漏斗圖顯示回歸線傾斜明顯，部分研究位于漏斗之外，考慮存在發表偏倚、小樣本效應，該研究結果需謹慎考慮。見圖7。

圖6 總有效率的比較-校正漏斗圖

圖7 PASI比較-校正漏斗圖

2.5.3 累計曲線下面積（SUCRA） 網狀Meta分析結果表明，改善銀屑病療效總有效率的SUCRA具體排序為：針刺+放血+西醫（96.4%）＞針刺+放血（87.2%）＞針刺+火針（75.8%）＞針刺+火針+放血（71.0%）＞放血（48.5%）＞針刺+西醫（47.9%）＞放血+西醫（42.5%）＞火針+放血（39.1%）＞火針+西醫（37.5%）＞針刺（36.2%）＞火針（14.0%）＞西醫（4.0%），見圖8；改善銀屑病PASI的SUCRA具體排序為艾灸+西醫（100%）＞針刺+西醫（77.5%）＞針刺+火針+放血（65.8%）＞放血+西醫（63.2%）＞火針+西醫（52.4%）＞針刺+火針（50.2%）＞火針+放血（47.7%）＞針刺（34.4%）＞放血 （22.5%）＞火針 （21.2%）＞西醫（15.2%），見圖 9。

圖8 總有效率累計曲線下面積排序圖

圖9 PASI改變值累計曲線下面積排序圖

2.5.4 網狀Meta結果分析 總有效率的網狀Meta分析結果顯示：針刺+放血+西醫、針刺+放血、針刺+火針、針刺+火針+放血、放血、針刺+西醫、放血+西醫、火針+放血、火針+西醫、針刺治療銀屑病療效優于常規西醫治療，差異有統計學意義。見表3。PASI改善的網狀Meta分析結果顯示：艾灸+西醫、針刺+西醫、火針+西醫、火針+放血治療改善銀屑病皮損優于常規西醫，差異有統計學意義。見表4。

表3 總有效率的網狀Meta分析

表4 PASI改變值的網狀Meta分析

2.6 安全性分析 納入研究中有20項RCTs報告了不良反應，其中7項無不良反應，其余研究不良反應主要為皮膚不適（瘙癢、紅斑等），不良反應輕微，無需特殊治療可恢復。提示針灸相關療法治療銀屑病不良反應少，安全性較高。

3 討論

銀屑病因其慢性、反復發作、多系統損害的特點給患者造成巨大的生活、社交障礙，臨床上常予免疫抑制劑、生物制劑、激素、維A酸類藥物治療，但癥狀在停藥后易復發[34]。近年來針灸相關療法治療銀屑病逐漸走進患者視野，多項研究顯示針灸療效較佳，為臨床治療提供了新的方案和思路[35-36]。但研究質量、何種治療方案為治療銀屑病的最優選擇仍無相關循證醫學證據。此次研究目的是了解目前針灸相關療法干預銀屑病的研究治療及選出更合理的治療銀屑病的針灸方案。

此次納入27項研究，12種針灸治療方案，文獻質量一般，盲法多數未報告，其他偏倚方面不清楚，影響臨床應用可信度。研究分析表明，在改善銀屑病有效率方面，針刺+放血+西醫、針刺+放血、針刺+火針、針刺+火針+放血、放血、針刺+西醫、放血+西醫、火針+放血、火針+西醫、針刺治療銀屑病療效優于常規西醫治療；在改善銀屑病患者皮損方面，艾灸+西醫、針刺+西醫、火針+西醫、火針+放血治療優于常規西醫。根據SUCRA，針刺+放血+西醫治療有最高的可能性改善銀屑病癥狀，而艾灸+西醫治療在改善銀屑病皮損有最高可能性，其次為針刺+西醫治療。但由于改善銀屑病皮損納入研究樣本量較少，考慮存在小樣本效應，該結論需謹慎應用。

銀屑病，又名白疕、蛇風，《外科通論》中記載“白疕之形如疹疥，色白而癢多不快，固由風邪客皮膚，亦由血燥難榮外。”又有“蛇虱遍身起如風疹疥丹之狀，其色白不痛但癢，搔抓之起白疕”，描述了銀屑病紅斑、脫屑、瘙癢的特點，并闡明其病機主要為風邪、血燥。《素問·風論篇》記載“風氣藏在皮膚之間，內不得通，外不得泄”，風寒束表，陽氣無所疏泄，故郁而為熱。《普濟方》中有云“其內熱皆由心火乘于皮膚之位”，腎水不生，心火不降，心火乘于脾，心火獨盛，郁而發熱，久而血熱為燥。著名醫家朱震亨則認為：“諸癢為虛，血不榮于肌腠，所以癢也”。張從正則論“燥于外則皮膚皴，燥于中則精血枯涸”。因此古人治療銀屑病主要從祛風、涼血、養血、潤燥論治。近現代以來銀屑病“血瘀致病”的觀點在臨床逐漸被重視。趙炳南教授提出治療銀屑病應“從血論治”，即血熱、血燥、血瘀三型論治[37]。禤國維教授認為銀屑病發生以血燥本，血瘀是本病的關鍵[38]。放血又稱為刺絡放血、刺血療法，在《素問·血氣形志篇》中記載“凡治病必先去其血”，血病去則經絡、氣血通暢順達，肌肉、腠理得以濡養，即“宛陳則除之者，出惡血也”。放血治療銀屑病可以達到行氣活血、祛瘀泄熱的作用。

銀屑病一種慢性炎癥反應，表現為炎癥和表皮過度的增生，其發病機制尚不明確。主流觀點認為銀屑病是免疫炎癥導致的皮膚炎癥性改變。越來越多的研究關注到炎癥因子、輔助T細胞17（Th17）失衡與銀屑病樣皮炎發生的相關性。研究認為樹突細胞、角質形成細胞過度分泌白細胞介素-23（IL-23）從而刺激真皮內的Th17產生白細胞介素-17（IL-17）、白細胞介素-22（IL-22）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎性細胞因子，其中IL-22在銀屑病中可以促使角質形成細胞過度增殖[39-41]。這些細胞因子在銀屑病樣皮膚炎癥形成發揮重要作用，在皮膚炎癥環境下，角質形成細胞又生成更多的炎癥因子，成為一個正反饋循環。通過拮抗體循環內IL-17、IL-22、IL-23、TNF-α和抑制Th17細胞活化可以改善銀屑病癥狀[42-44]。有研究發現通過電針可以下調血清中IL-17、IL-23水平改善模型大鼠炎癥反應，電針組下調IL-17水平優于甲潑尼龍組[45]。另有研究以針刺治療模型小鼠可以改善其血清中特異性IgE水平、Th17細胞的 IL-17A、IL-17F、IL-22 水平[46]。左政[47]等人發現長蛇灸可以下調強直性脊柱炎患者血清中的CRP、ESR、IL-6、IL-17、IL-23、TNF-α 水平及 Th17水平，認為長蛇灸通過調節Th17/Treg/Th1免疫失衡以改善患者免疫紊亂及免疫紊亂引起的炎癥反應。蔣花[48]研究發現放血聯合火針可以降低血液流變學指標、TNFα、IL-6等炎癥因子水平。Wang Y[49]等以針刺、電針、火針治療咪喹莫特（IMQ）誘發的銀屑病樣皮炎小鼠，以PASI為評分觀察療效，在治療第5天，治療組IMQ小鼠紅斑、鱗屑減少，治療組PASI評分改善較對照組、甲氨蝶呤（MTX）治療組明顯，且經顯微鏡測量垂直表皮厚度，顯示針刺、電針、火針和MTX組小鼠表皮厚度明顯降低；免疫組化結果提示針刺、電針、火針和MTX組小鼠CD3 T細胞數量、IL-17A、IL-22、IL-1β、IL-23p40 及皮損神經激肽 A（NAK）表達水平較模型組低。因此表明針灸可以通過調節Th17通路、減少炎癥因子改善銀屑病患者炎癥反應、緩解角質增生。

此次納入研究的局限性，僅部分研究報告了治療后疾病復發情況，大部分研究缺少長期隨訪結果，這在一定程度降低了針灸相關療法的推廣性；納入研究的病例數均較少，單組病例數達100例的研究僅1項，研究質量一般，結局評估人員盲法不清，容易夸大療效，產生小樣本效應；關于針灸相關療法干預銀屑病的基礎研究較少，其中療效尚佳的放血療法尚待進一步機制研究，才能更好地應用于臨床。

4 結論

綜合考慮此次研究的網狀Meta分析結果，單一療法推薦放血的治療方案；聯合治療中推薦針刺+放血+西醫的治療方案，但鑒于納入研究質量一般，針刺、放血干預銀屑病的基礎研究較少，臨床應用需更謹慎。未來需更嚴格設計、樣本量更大的試驗支持以提供更好的臨床指導。