海藻-昆布藥對聯合甲巰咪唑治療初發Graves病療效觀察*

曹擁軍，王柔鈞，孫雨濛，陳 樂，金曉雯，溫偉波

（1.南通大學附屬中醫院內分泌科，江蘇 南通 226001；2.昆明市中醫醫院內分泌科，云南 昆明 650500；3.云南省中醫醫院內分泌科，云南 昆明 650021）

Graves病（GD）是一種好發于中青年女性、是引起甲狀腺機能亢進的最主要原因。GD除表現為甲狀腺彌漫性腫大和甲狀腺毒癥外，有時還會伴有浸潤性突眼、脛前粘液性水腫等甲狀腺外的臨床表現，是一種累及多系統的綜合征[1]。GD甲亢的發生，源于自身抗體刺激甲狀腺細胞上的促甲狀腺素受體，引起甲狀腺素生成過多。GD的具體發病機制非常復雜，目前尚未完全清楚[2]。GD的治療方法包括口服抗甲狀腺藥物、同位素（131I）及手術治療3種主要方法，各有優缺點。一般根據患者的性別、年齡及自身病情，還需根據患者的意愿、醫療條件和醫師的經驗等慎重選用適當的治療方案。但其中口服抗甲狀腺藥物在臨床上應用最為普遍[3]。藥物治療的目的在于減少甲狀腺素的合成[4]，改善甲亢的癥狀和體征。近2年來筆者使用海藻-昆布藥對聯合甲巰咪唑治療初發GD，取得了較好的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究對象 選取2016年8月-2018年7月于南通大學附屬中醫院內分泌科門診就診要求口服抗甲狀腺藥物治療的初發Graves病患者42例。所有就診的Graves患者確診時間均在1周內。根據就診的前后數字隨機將42病例分為2組，試驗組及對照組各21例。對照組男性4例，女性17例，年齡23～56歲，平均年齡（42.43±3.64）歲；試驗組男性3例，女性18例，年齡 21～55歲，平均年齡（43.24±4.26）歲。2組患者一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經南通市中醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.1.2 診斷標準 GD西醫診斷標準。參照中華醫學會內分泌代謝分會編寫的《中國甲狀腺疾病診治指南》中相關標準[5]：①臨床甲亢癥狀和體征；②甲狀腺彌漫性腫大（觸診和B超證實），少數病例可以無甲狀腺腫大；③血清TSH濃度降低，甲狀腺激素濃度升高；④眼球突出和其它浸潤性眼征；⑤脛前粘液性水腫；⑥TRAb或TSAb陽性。以上標準中，①-③項為診斷必備條件，④-⑥項為診斷輔助條件。

癭病痰火內擾型患者中醫診斷標準[6]。主癥：①頸前腫大；②目脹多淚；③煩躁易怒；④口粘口臭。次癥：①心悸不寧；②多食消瘦；③惡熱多汗；④少寐多夢；⑤手指震顫；⑥倦態乏力。舌脈：舌質紅，舌苔黃膩，脈滑數。

1.1.3 納入標準 ①年齡在18歲至65歲之間；②符合中西醫診斷標準；③確診時間在1周內，未使用治療甲狀腺疾病相關藥物；④患者均知情同意。

1.1.4 排除標準 ①妊娠或哺乳期婦女；②合并心、腦血管、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病；③精神疾病患者；④過敏體質及對本藥過敏者；⑤甲亢危象患者；⑥正在接受其他藥物治療者。

1.2 治療方法 對照組治療第1個月單純口服甲巰咪唑片（德國默克公司）30 mg/d，分3次/d口服，每頓10 mg。試驗組治療第1個月用甲巰咪唑片20 mg/d，分2次/d口服，每次10 mg；加用海藻免煎顆粒每日30 g、昆布免煎顆粒每日25 g（江蘇江陰天江藥業），開水沖服，每早1次頓服。連續服用4周為1療程。4周以后2組根據甲功調節甲巰咪唑的劑量，試驗組停止口服海藻、昆布免煎顆粒。

1.3 觀察指標及方法

1.3.1 實驗室檢查 治療前及治療1周時查肝功、血常規。治療前及治療4周時測定甲狀腺功能（血清FT4，FT3，TSH）、促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）、甲狀腺超聲、外周血單個核細胞中CD4+CD25+Treg細胞比例以及PD-1+Treg、PD-L1+Treg以及PD-1+/PD-L1+Treg的比例、肝功、血常規。觀察患者療效及不良反應的發生情況。

1.3.2 中醫證候積分 根據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[6]進行癥狀輕重分級量化評分。

1.4 療效判定標準[6]參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》進行療效判定。根據癥狀、體征及生化檢查可分為治愈、顯效、有效、無效。總有效率=（治愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.5 統計學處理 采用SPSS19.0統計分析軟件進行計算。計量資料以均數±標準差（±s）表示；計數資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗；組間比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 比較2組患者治療后臨床療效，對照組有4例患者退出，試驗組有1例退出。剔除不良反應病例后2組總有效率均為100%。將因不良反應中斷原治療方案的算作無效，試驗組總有效率為95.24%，對照組的總有效率為80.95%，2組比較差異具有統計學意義（P＜0.05）。試驗組治愈率為57.14%，對照組的治愈率為38.10%，2組比較差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表 1。

表1 2組患者臨床療效比較

2.2 治療前后中醫證候積分比較 比較2組治療前后中醫證候積分，治療前2組中醫證候積分無統計學差異（P＞0.05）。2組治療后與治療前相比均有顯著性降低，差異具有統計學意義（P＜0.05）。試驗組中醫證候積分下降程度比對照組下降更明顯，差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表 2。

表2 2組治療前后中醫證候積分比較（±s）

表2 2組治療前后中醫證候積分比較（±s）

注：與對照組比較，aP＜0.05；與同組治療前比較bP＜0.05。

組別 n 治療前 治療后試驗組 20 25.79±3.86 5.25±2.02ab對照組 17 24.36±4.25 11.26±2.95b

2.3 治療前后血清甲狀腺功能及TRAb的比較 2組治療前甲狀腺功能（FT3、FT4、TSH）及GD特異性抗體TRAb比較無統計學差異（P＞0.05）。治療4周后2組甲狀腺功能及抗體TRAb均較治療前明顯下降（P＜0.05）。2組下降的幅度試驗組較對照組下降更明顯，差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 2組治療前后血清甲狀腺功能及TRAb的比較

2.4 2組治療前后甲狀腺體積比較 超聲分別測定治療前及治療4周后甲狀腺的大小，2組治療前甲狀腺體積比較無統計學差異（P＞0.05）。試驗組治療后較治療前明顯縮小（P＜0.05），對照組治療前后甲狀腺體積變化不明顯（P＞0.05）。見表4。

表4 2組甲狀腺治療前后大小

2.5 2組治療前后PD-1+/PD-L1+Treg細胞比例的比較 2組治療前 CD4+CD25+Treg、PD-1+Treg、PDL1+Treg、PD-1+/PD-L1+Treg比較無統計學差異（P＞0.05）。治療4周后試驗組CD4+CD25+Treg、PD-1+Treg、PD-L1+Treg、PD-1+/PD-L1+Treg 較治療前明顯升高（P＜0.05）。對照組較治療前變化不明顯，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 5。

表5 2組流式結果

2.6 不良反應發生情況 治療過程中試驗組有1例因粒細胞減少癥的發生而停藥改變原治療方案，發生率為4.76%；對照組有4例因發生肝損傷和粒細胞減少癥而停藥改變原治療方案，發生率為19.05%。試驗組的不良反應發生率明顯低于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。

3 討論

GD是一種器官特異性自身免疫性疾病，發病機制目前尚不明確，Treg細胞引起的應答反應在其發病中有著重要地位，伴隨TRAb的產生和腺體的增生，最終導致甲亢的發生[7]。PD-1（程序死亡受體-1）、PD-L1（程序死亡配體-1）是T細胞表面的一對蛋白受體，為負性協同刺激分子，在T細胞活化中起著重要作用。目前臨床上針對甲亢的病因治療缺乏有效的手段。抗甲狀腺的主要藥物為咪唑類跟硫脲類，存在粒細胞減少、肝損、剝脫性皮炎，ANCA性血管炎等不良反應發生風險[8]。因此盡早控制GD患者癥狀，甲狀腺功能盡快達標，以減少不良反應的發生，顯得尤其重要。甲疏咪唑的不良反應與藥物劑量之間呈正相關，在相同的療程情況下減少甲疏咪唑的使用，能夠降低不良反應發生[9]。現代醫學使用碘及碘化物治療甲亢已經有100多年歷史，具有起效迅速的優點[10]，用藥后24 h即可出現療效，2周后藥效達到高峰，可使甲狀腺變小，甲狀腺血管網減少。從本研究發現使用傳統的甲巰咪唑治療GD的基礎上加用海藻—昆布藥對可以更快地控制甲功，降低TRAb，升高CD4+CD25+Treg、PD-1+Treg、PD-L1+Treg、PD-1+/PD-L1+Treg細胞比例，且減少甲巰咪唑的用量。主要機制為以下3點：（1）抑制已合成甲狀腺素的釋放。（2）通過Wolff-Chaikoff效應抑制甲狀腺素的合成，但作用時間很短暫，應用數周會發生碘逃逸而使甲亢加重[11]。（3） 通過上調 PD-1+Treg、PD-L1+Treg、PD-1+/PDL1+Treg細胞比例，使免疫穩態趨于平衡。這與海藻和昆布水溶性的多糖組分具有調節免疫、提高機體免疫力的作用相關[12-13]。

Graves在祖國傳統醫學文獻中歸屬于“癭氣”“氣癭”范疇[14]，祖國醫學認為癭氣的發生主要與體質因素、情志失調、飲食偏嗜等密切相關，由于氣郁、痰結、血瘀壅結頸前而成癭腫[15]，繼而氣郁化火，治宜理氣化痰、消癭散結。高碘中藥治療癭病歷史悠久，使用頻繁，其中以海藻、昆布為最，為治療癭病的首選藥[16]，其含碘量在所有中藥中最高，水煎劑碘含量大于1 000 μg/L[10]。海藻，氣味苦咸寒，無毒。其苦能泄結，咸能軟堅，寒能滌熱，最早記載于《神農本草經》，“主癭瘤氣”。昆布，入足少陰腎、足太陽膀胱經，全稟海中陰氣所生，利水而瀉痰，軟堅而消痞，最早記載于陶宏景的《名醫別錄》[17]。海藻和昆布是中醫學常用的藥對組合，兩藥配伍主要用于癭瘤、瘰疬等病的治療。通過本研究發現早期使用海藻—昆布具有迅速控制甲功，減輕甲亢癥狀，縮小甲狀腺，減少不良反應的作用。日本一項研究報道，無機碘聯合甲巰咪唑口服治療GD，療效優于單純口服甲巰咪唑，且不良反應的發生率顯著低于單純口服甲巰咪唑治療組[18]，該方案也被美國甲狀腺協會編寫2016版甲亢指南所推薦[19]。從以上臨床研究及碘治療甲亢的作用機制均充分證明，早期應用海藻—昆布治療初發Graves病安全有效。碘的脫逸會使甲亢加重，會使一些內分泌科醫師對碘治療GD望而卻步，甚至醫囑忌碘飲食。因此，使用海藻—昆布的療程及使用劑量顯得尤其重要。國內學者用分光光度法測定海藻中的碘含量為0.829 mg/g、昆布為0.343 mg/g[20]。根據日本研究中的無機碘的使用劑量38 mg/d治療GD，相對應的海藻、昆布的的劑量分別為30 g/d、25 g/d[21]。本研究整個病程中未發生碘逃逸現象，可見對于初發的GD患者4周內使用海藻—昆布是安全的。但基于本研究中樣本量較小，使用海藻—昆布的精確療程、免疫機制也還有待進一步深入研究。總之，海藻—昆布藥對聯合甲巰咪唑口服治療早期GD安全有效，值得臨床推廣。