中醫(yī)對乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)潮熱用藥規(guī)律的探索

張英 劉青 周馨 呂靈艷 萬冬桂

[摘要] 目的 探索中醫(yī)對乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)潮熱的用藥規(guī)律。 方法 以“中醫(yī)、乳腺癌、內(nèi)分泌治療、潮熱”等關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)、萬方醫(yī)學(xué)、維普中文數(shù)據(jù)庫，篩選各數(shù)據(jù)庫自建庫至2019年7月所有關(guān)于中醫(yī)治療乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)潮熱的臨床研究，對所用中藥功效、四氣、五味、歸經(jīng)等進(jìn)行頻次分析，通過關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類分析探索中藥配伍規(guī)律和臨床用藥新處方。 結(jié)果 納入文獻(xiàn)62篇，涉及中藥114味，其中使用最多的是白芍，補(bǔ)虛藥、清熱藥使用比例最大，所用中藥多為甘寒之品、主歸入肝腎兩經(jīng)，基于數(shù)據(jù)挖掘得出10個(gè)藥對、4個(gè)聚類方。結(jié)論 中藥治療乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)潮熱以滋補(bǔ)肝腎、疏肝解郁、養(yǎng)陰清熱的方藥為主。

[關(guān)鍵詞] 乳腺癌;內(nèi)分泌治療;潮熱;關(guān)聯(lián)規(guī)則;聚類分析

[中圖分類號] R246.3 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）04（a）-0138-04

Study on the rule of traditional Chinese medicine in the treatment of hot flashes related to endocrine therapy of breast cancer

ZHANG Ying1 ? LIU Qing2 ? ZHOU Xin1 ? LYU Lingyan1 ? WAN Donggui2

1.Clinical Medical College， China-Japan Friendship Hospital， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing ? 100029， China; 2.Internal Oncology Department of Integrated Chinese and Western Medicine， China-Japan Friendship Hospital， Beijing ? 100029， China

[Abstract] Objective To explore the rules of traditional Chinese medicine on hot flashes related to endocrine therapy of breast cancer. Methods Clinical researches about hot flashes related to endocrine therapy were collected by using CNKI， Wanfang and VIP from the time of the database established to July 2019， with the terms “traditional Chinese medicine， breast cancer， endocrine therapy， hot flashesl”. The medication frequency of efficacy， four qi， five flavors and meridian entry were analyzed. The association rules and cluster analysis were used to find the drug pairs and the new formulas. Results Sixty-two articles were included， involving 114 medicines. The most used ones were Radix Paeoniae Alba. The most frequently used were tonifying and heat-clearing medicines. The medicines those were sweet and cold were widely used and the meridians of traditional Chinese medicine were mainly liver and kidney. 10 drug pairs and 4 new formulas were found by date mining. Conclusion Nourishing liver and kidney， soothing liver and relieving depression， nourishing yin and clearing heat are the main methods in the treatment of hot flashes related to endocrine therapy of breast cancer.

[Key words] Breast cancer; Endocrine therapy; Hot flashes; Association rules; Cluster analysis

雌激素受體和/或孕激素受體表達(dá)陽性型乳腺癌約占全部乳腺癌的68.6%[1]，這種類型乳腺癌從內(nèi)分泌治療中獲益的同時(shí)也引發(fā)潮熱等不良反應(yīng)，從而嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[2-3]，50%～60%服用他莫昔芬或托瑞米芬的患者會(huì)出現(xiàn)潮熱，服用阿那曲唑、來曲唑、依西美坦等芳香化酶抑制劑者潮熱發(fā)生率達(dá)34.3%。他莫昔芬或依西美坦聯(lián)合卵巢功能抑制治療者潮熱的發(fā)生率高達(dá)93.5%，約有40%的患者因無法忍受內(nèi)分泌治療的不良反應(yīng)等原因而提前中止了治療，因此直接影響疾病預(yù)后，降低生存率[4-5]。目前，西醫(yī)治療潮熱常用激素替代療法、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑等藥物治療，在安全性、療效和不良反應(yīng)方面尚存在不足[6-7]。近年來大量文獻(xiàn)報(bào)道中醫(yī)在乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)潮熱方面取得了良好的療效，但多基于辨證、辨病、辨體論治，所用方藥不盡相同，不利于臨床推廣與應(yīng)用。本文通過檢索文獻(xiàn)中乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)潮熱的中醫(yī)處方，初步探索其用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)庫及檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方中文期刊數(shù)據(jù)庫和維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫。檢索詞為“乳腺癌/乳腺惡性腫瘤/內(nèi)分泌治療/他莫昔芬/托瑞米芬/芳香化酶抑制劑/來曲唑/阿那曲唑/依西美坦/卵巢功能抑制”和“潮熱/烘熱/類圍絕經(jīng)期綜合征/類更年期綜合征/絕經(jīng)相關(guān)癥狀”和“中醫(yī)藥”。檢索時(shí)間：各數(shù)據(jù)庫自建庫至2019年7月。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究內(nèi)容為中醫(yī)治療乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)潮熱;②所用中藥藥物組成明確;③療效具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)文獻(xiàn)、綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)等文獻(xiàn)。

1.3 研究方法

通過檢索各數(shù)據(jù)庫共收集1691篇文獻(xiàn)，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)保留62個(gè)臨床研究，將文獻(xiàn)所用處方錄入Excel表格，根據(jù)全國中醫(yī)藥高等教育“十二五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[8]和《中國藥典》[9]對中藥名稱進(jìn)行規(guī)范，如“旱蓮草”規(guī)范為“墨旱蓮”;“生甘草”“炙甘草”統(tǒng)稱為“甘草”;對“白芍、赤芍”等功效相差較大的中藥則分別錄入。數(shù)據(jù)錄入及統(tǒng)計(jì)分析工作由雙人負(fù)責(zé)審核，確保數(shù)據(jù)真實(shí)性、準(zhǔn)確性。并對中藥功效、四氣五味、歸經(jīng)進(jìn)行頻率分析，基于數(shù)據(jù)挖掘探索中藥配伍規(guī)律，以及臨床用藥新處方。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件對中藥的四氣、五味、歸經(jīng)、功效及使用情況進(jìn)行頻次、頻率分析，并用該軟件二分類數(shù)據(jù)平方Euclidean距離法，對高頻中藥進(jìn)行聚類分析;基于R語言Apriori算法[10]對高頻中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。

2 結(jié)果

2.1 頻數(shù)統(tǒng)計(jì)

納入的62項(xiàng)研究中，26項(xiàng)以使用他莫昔芬或托瑞米芬治療引起潮熱的絕經(jīng)前患者為研究對象，1項(xiàng)研究對象是芳香化酶抑制劑引起潮熱的絕經(jīng)后患者，2項(xiàng)研究是干預(yù)戈舍瑞林或亮丙瑞林引起的潮熱，其余33項(xiàng)研究無內(nèi)分泌治療方式的要求。62個(gè)臨床研究涉及62個(gè)處方，采用單個(gè)經(jīng)方加味的有13個(gè)，如丹梔逍遙散[11]等;11個(gè)處方為2個(gè)經(jīng)方的合用，如二至丸合桂枝湯[12]等;剩余38個(gè)處方均為自擬方，如益腎調(diào)肝湯[13]。

2.1.1 中藥使用頻次及功效分析 ?62個(gè)處方中共使用114味中藥，使用頻率均>40%的20味中藥見表1，使用頻次最多的中藥是白芍。114味中藥按照藥物功效共分為14類，見表2，補(bǔ)虛藥和清熱藥使用最多。

2.1.2 中藥四氣五味分析 ?將114味中藥的四氣五味特征統(tǒng)計(jì)見表3～4，使用寒性藥物最多，寒、微寒、涼性這三類累積頻率為51.78%，出現(xiàn)頻次最多的3個(gè)藥味分別為甘味、苦味、辛味。

表3 ? 中藥四氣分析

表4 ? 中藥五味分析

2.1.3 中藥歸經(jīng)分析 ?114味中藥歸入十二經(jīng)脈，將同一中藥的不同歸經(jīng)分別納入統(tǒng)計(jì)，見表5，歸經(jīng)頻率最高的是肝腎兩經(jīng)，心、肺、脾三經(jīng)也占一定比例。

表5 ? 中藥歸經(jīng)分析

2.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則

對用藥頻次≥15的17味中藥，運(yùn)用Apriori算法[10]進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，設(shè)置最小支持度0.2，最小置信度0.8，最小提升度1，支持度表示兩種中藥同時(shí)出現(xiàn)的概率;置信度表示藥對中前一中藥出現(xiàn)時(shí)后一中藥出現(xiàn)的概率;提升度>1表示該藥對的出現(xiàn)使兩藥單獨(dú)出現(xiàn)的可能性提升。通過上述做法共得關(guān)聯(lián)規(guī)則10條，即10個(gè)藥對，見表6。

表6 ? 高頻藥對關(guān)聯(lián)分析（按支持度排序）

2.3 聚類分析

對藥物使用頻次≥10的23味中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，見圖1，根據(jù)經(jīng)典方劑的藥物組成可將現(xiàn)有23味中藥分為四類，此四類中藥分別與“六味地黃丸”“二仙湯”“二至丸”“逍遙散”的藥物組成類似，由此可得出4個(gè)臨床用藥新處方，見表7。

3 討論

中醫(yī)將潮熱歸為“臟躁”“絕經(jīng)前后諸病”“百合病”“內(nèi)傷發(fā)熱”等范疇。“藥毒”傷及肝腎，肝腎陰精虛損，陰不維陽，虛陽外越而見潮熱，故潮熱的主要證型為“陰虛內(nèi)熱”，應(yīng)以滋陰清熱為治療大法，與陳紅等[14]看法一致，本研究通過對62個(gè)治療乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)潮熱的處方分析得出，臨床用藥以補(bǔ)虛藥為主，并以補(bǔ)虛藥中補(bǔ)陰藥為多，清熱藥次之，這與潮熱“陰虛內(nèi)熱”的病機(jī)相吻合。“潮熱”從寒熱辨證來看，屬“熱證”，臨床用藥應(yīng)以寒涼為主，與本文114位中藥的藥性分析結(jié)果一致。趙磊[15]將潮熱的病機(jī)主要分為肝腎陰虛、肝郁氣滯兩種，應(yīng)治以滋補(bǔ)肝腎、疏肝解郁，采用可補(bǔ)肝益腎之甘味、行氣活血之辛味和瀉火存陰之苦味中藥。《素問·上古天真論篇》載“天癸竭，地道不通，故形壞而無子也”，意為肝腎陰虛所致天癸衰竭從而出現(xiàn)潮熱等癥狀，故潮熱的主要病位在肝、腎兩臟，治療潮熱的中藥也應(yīng)主歸足厥陰肝經(jīng)和足少陰腎經(jīng)兩經(jīng)。李俊玲等[16]認(rèn)為，潮熱的病機(jī)以腎虛、肝郁為本，與心、脾、肺三臟功能失調(diào)相關(guān)，故歸入心、肺、脾三經(jīng)的中藥也占有一定的比例。

本研究基于關(guān)聯(lián)規(guī)則得到10個(gè)藥對，其中6個(gè)藥對組成均含白芍，“柴胡、白芍”“甘草、白芍”這兩藥對支持度最高，即使用概率最高，白芍味酸，主入肝經(jīng)，偏益肝之陰血，養(yǎng)血而柔肝，與疏肝解郁之柴胡配伍行滋陰疏肝之功，與甘草配伍可酸甘以化陰;“知母、黃柏”這一藥對置信度為1，代表兩藥一般同時(shí)使用，兩藥相配共奏滋陰降火之效。通過對高頻中藥的聚類分析，得到4個(gè)聚類方，第一類：山藥、澤瀉、山茱萸、牡丹皮、炒梔子、熟地黃，此類中藥與六味地黃丸組成相類似，補(bǔ)腎陰的同時(shí)亦有清心除煩之效;第二類：淫羊藿、仙茅、知母、黃柏為二仙湯的組成成分，前兩味溫腎陽、補(bǔ)腎精，后兩味瀉腎火、滋腎陰，浮小麥、煅牡蠣、枸杞子、生地黃四者滋陰斂汗，可兼顧潮熱所致汗出之癥，單藥郁金可解郁疏肝，諸藥合用起寒熱并用、調(diào)和陰陽之功效;第三類：女貞子、墨旱蓮，為二至丸組成，兩藥合用補(bǔ)肝益腎，補(bǔ)而不滯，潤而不膩;第四類：白芍、甘草、茯苓、白術(shù)、柴胡、當(dāng)歸，這六味中藥是逍遙散的主藥，有疏肝解郁、健脾養(yǎng)血之功效。現(xiàn)代藥理研究表明，淫羊藿、仙茅、女貞子、墨旱蓮等藥，一方面因其含有的植物性雌激素[17]可與體內(nèi)雌激素受體結(jié)合發(fā)揮類雌激素樣作用[18]，另一方面通過提高體內(nèi)5-羥色胺水平而緩解潮熱癥狀[19-20]。

綜上，基于處方用藥頻次統(tǒng)計(jì)、關(guān)聯(lián)和聚類分析能總結(jié)出常用中藥及其藥物特征，并且可以發(fā)現(xiàn)臨床用藥中的潛在藥對，有助于整理歸納新的臨床處方，以指導(dǎo)臨床用藥。但本研究納入的文獻(xiàn)有限，仍需進(jìn)一步的臨床研究為中藥治療乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)潮熱提供更高級別的循證證據(jù)。

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（收稿日期：2019-09-17 ?本文編輯：李亞聰）