持續靜脈輸注美羅培南治療重癥類鼻疽肺炎的效果

謝甜 王敏 吳海洪

[摘要] 目的 觀察持續靜脈輸注美羅培南治療重癥類鼻疽肺炎的效果。 方法 選取2017年1月～2019年3月海南省人民醫院收治的重癥類鼻疽肺炎患者39例，采用隨機數字表法將其分為研究組19例和對照組20例。研究組采用美羅培南勻速靜脈泵入治療。對照組采用美羅培南間斷靜脈輸注治療。觀察兩組白細胞總數、C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、急性生理學與慢性健康狀況評分系統Ⅱ（APACHEⅡ）評分、機械通氣時間、臨床療效、病原學清除率、28 d病死率及住院總費用情況。 結果 研究組機械通氣時間和住院總費用低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。兩組治療后PCT、CRP、白細胞總數、APACHEⅡ均低于治療前，差異有統計學意義（P < 0.05），且研究組PCT、CRP、白細胞總數、APACHEⅡ低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。研究組臨床總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。兩組病原學清除率、總住院天數和28 d病死率比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。 結論 在藥物總量固定的情況下，與間斷輸注方式比較，持續靜脈輸注美羅培南治療重癥類鼻疽肺炎的效果更佳，經濟學支出降低。

[關鍵詞] 美羅培南;類鼻疽;重癥肺炎;持續輸注

[中圖分類號] R563.1 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）04（a）-0157-04

Effect of continuous infusion meropenem in the treatment of severe melioidosis pneumonia

XIE Tian1 ? WANG Min2 ? WU Haihong1

1.Pulmonary and Critical Care Medicine， Hainan Genaral Hospital， Hainan Province， Haikou ? 570311， China; 2.Department of Pharmacy， Hainan Genaral Hospital， Hainan Province， Haikou ? 570311， China

[Abstract] Objective To observe the effect of continuous infusion meropenem in the treatment of severe melioidosis pneumonia. Methods A total of 39 cases of severe melioidosis pneumonia admitted to Hainan Genaral Hospital from January 2017 to March 2019 were selected. The patients were randomly divided into the study group （19 cases） and control group （20 cases） according to the method of random number table. The study group was given Meropenem treatment by continuous infusion， the control group was given Meropenem treatment by intermittent infusion. The total number of white blood cells， C-reactive protein （CRP）， calcitonin （PCT） and acute physiology and chronic health evaluation system Ⅱ（APACHE Ⅱ） score， mechanical ventilation time， clinical curative effect， etiology clearance， 28-day-mortality and hospitalization cost of two groups were observed. Results The duration of mechanical ventilation and total hospitalization expenses in the study group were lower than those in the control group， with statistically significant differences （P < 0.05）. The PCT， CRP， total number of white blood cells， APACHE Ⅱ of two groups after treatment were lower than those before treatment， the differences were statistically significant （P < 0.05）. And the PCT， CRP， total number of white blood cells， APACHE Ⅱ were lower than the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The total clinical effective rate of the study group was higher than that of the control group， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. There was no statistically significant difference between the two groups in etiological clearance rate， total length of stay and 28-day-mortality （P > 0.05）. Conclusion Continuous infusion Meropenem may provide better clinical efficacy and less economic cost than intermittent infusion on the premise of fixed dose.

[Key words] Meropenem; Melioidosis; Severe Pneumonia; Continuous infusion

類鼻疽肺炎是由類鼻疽伯克霍爾德菌所致的肺部感染性疾病，好發于熱帶、亞熱帶地區，常導致膿毒血癥甚至感染性休克[1]。海南省類鼻疽肺炎具有發病率、病死率、復發率高的特點[2]。碳青霉烯類藥物是治療類鼻疽肺炎的最佳選擇[3]，但近年來耐藥率有所上升，因此優化碳青霉烯類藥物的給藥方式至關重要。目前已有多項研究發現持續靜脈輸注碳青霉烯類藥物可提高重癥肺炎的臨床療效，本研究采取隨機對照前瞻性研究方法，旨在觀察采用不同方式輸注美羅培南治療重癥類鼻疽肺炎的效果，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年1月～2019年3月海南省人民醫院（以下簡稱“我院”）收治的重癥類鼻疽肺炎患者39例，其中男33例，女6例;年齡38～70歲，平均（54.21±7.45）歲。按隨機數字表法將患者分為研究組和對照組，其中研究組19例，對照組20例。納入標準：年齡18～<75歲;符合美國感染疾病學會/美國胸科學會（IDSA/ATS）于2007年發布的重癥肺炎診斷標準[4]，并通過血、痰、胸腔積液其中任意一種及以上體液標本培養出類鼻疽伯克霍爾德菌。排除標準：體重>80 kg或<45 kg;對美羅培南過敏;合并惡性實體腫瘤、血液系統疾病;妊娠或哺乳期婦女;內生肌酐清除率<50 mL/min;研究過程中監測病原學培養提示對美羅培南耐藥;入院后72 h內死亡;病程中需要持續腎臟替代治療而調整用藥劑量。兩組患者在年齡、性別、基礎疾病、臨床肺部感染評分（CPIS）等方面比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。研究為開放性隨機對照臨床單盲研究，患者簽署知情同意書并經我院醫學倫理委員會批準。

1.2 研究方法

研究組的治療方案為美羅培南（商品名：美平，住友公司，生產批號：201702013）0.5 g溶于0.9%氯化鈉液50 mL中，勻速靜脈泵入維持4 h，每4小時給藥1次;對照組的治療方案為將美羅培南1.0 g溶于0.9%氯化鈉液100 mL靜脈滴注30 min，每8小時進行1次。兩組患者每人每日美羅培南總劑量均為3 g，均按各組方案接受美羅培南抗感染治療14 d，所有患者除了接受美羅培南抗感染治療以外，均在ICU接受規范化的輔助治療和護理。

1.3 觀察指標

分別于用藥前和用藥第14 d抽取外周靜脈血2 mL檢測白細胞計數（MEK-8222K全自動血液分析儀），3 mL外周靜脈血以3000 r/min離心10 min后，取上清檢測C反應蛋白（CRP）（雅培C8000全自動生化分析儀），取外周靜脈血2 mL以雙抗體夾心法定量檢測血清降鈣素原（PCT）（美國TSZ公司）。收集痰液、血液或胸腔積液行細菌學培養，采用VITEK 2-Compact細菌分析儀進行細菌的菌種鑒定，藥敏測定采用E-test法。其他觀察指標包括治療前后急性生理學與慢性健康狀況評分Ⅱ（APACHE Ⅱ）[5]：由包含12項生理參數的急性生理學評分、年齡評分、慢性健康狀況評分三部分組成，最后得分為3項之和，分值越高病情越重。比較兩組機械通氣時間、28 d病死率、入住ICU時間和總住院天數和住院總費用。觀察兩組治療后的不良反應發生情況。

1.4 臨床療效評價

依據《抗菌藥物臨床試驗技術指導原則》[6]按癥狀、體征、微生物學及主要實驗室檢查結果4項指標進行評定，將療效分為痊愈、顯效、進步和無效。痊愈：患者以上4項指標均恢復正常;顯效：以上4項評估中有1項未完全恢復正常;進步：用藥后病情有所好轉，但不夠明顯者;無效：用藥后病情無好轉甚至加重者。痊愈及顯效均合計為有效。總有效率（%）=（痊愈+顯效+進步）/總數×100%。

1.5 病原學治療評價

在用藥前和用藥14 d后分別進行痰液、血液或胸腔積液細菌分離鑒定及藥敏試驗。按以下標準進行細菌學療效評價[6]。清除：治療后原病原菌消失，且無新病原菌出現。部分清除：治療后原病原菌減少。未清除：治療后原病原菌無變化。菌交替：療程結束后培養出新的病原菌，但無臨床癥狀且無需治療。再感染：治療結束后培養出新的病原菌，并出現感染臨床表現需要再次給予抗感染治療。將清除和部分清除納為病原學清除有效。

1.6 統計學方法

采用SPSS 17.0對所得數據進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗;計數資料采用例或百分率表示，比較采用Fisher精確檢驗或χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療后兩組機械通氣時間及病死率比較

研究組機械通氣時間平均為（8.57±1.51）d，低于對照組的（9.84±1.72）d，差異有統計學意義（t = 2.459，P < 0.05）。研究組28 d病死2例（病死率為10.52%）與對照組28 d病死2例（病死率為10.00%）比較，差異無統計學意義（χ2=0.225，P > 0.05）。

2.2 兩組治療前后炎癥指標、APACHEⅡ評分比較

兩組治療前PCT、CRP、白細胞總數、APACHEⅡ比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。兩組治療后PCT、CRP、白細胞總數、APACHEⅡ均低于治療前，差異有統計學意義（P < 0.05），且研究組PCT、CRP、白細胞總數、APACHEⅡ低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

表2 ? 兩組治療前后各項炎癥指標、APACHEⅡ評分比較（x±s）

注：與對照組治療后比較，△P < 0.05。WBC：白細胞;PCT：降鈣素原;CRP：C反應蛋白;APACHEⅡ：急性生理學與慢性健康狀況評分

2.3 治療后兩組臨床療效比較

研究組治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表3。

表3 ? 治療后兩組臨床療效比較（例）

2.4 治療后兩組病原清除率、入住ICU時間、總住院天數及住院總費用比較

研究組入住ICU時間、住院總費用低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05），但兩組病原學清除率、總住院天數比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表4。

2.4 不良反應

兩組用藥后主要不良反應包括肝酶升高、腹瀉和精神癥狀，均評估為很可能與藥物有關，未予特殊治療，停藥1周后均逐漸緩解。

3 討論

類鼻疽病主要分布在熱帶和亞熱帶沿海地區[1]，近年我國內陸亦出現輸入性類鼻疽病[7-8]，病情兇險，肺部是最常見感染部位[1]。研究發現海南地區類鼻疽伯克霍爾德菌對碳青霉烯類藥物敏感性最佳[9]，選擇合適的給藥方式對于提高療效和降低耐藥風險至關重要[10]。

美羅培南是時間依賴型藥物，其殺菌效果主要取決于血藥濃度高于其所針對細菌的最低抑菌濃度的持續時間（T>MIC），持續靜脈輸注可提高其T>MIC[11]。研究發現延長美羅培南輸注時間可以提高醫院獲得性肺炎的臨床療效[12]。對肺炎克雷伯菌肺炎或呼吸機相關肺炎患者持續靜脈輸注美羅培南較之間歇給藥療效更佳[13-14]。對膿毒性休克患者持續輸注美羅培南，可以縮短治療時間并有更好的病原學清除效果[15-16]。多項meta分析結果顯示，延長或持續輸注美羅培南可提高嚴重感染的臨床有效率[17-18]，而不會導致耐藥的增加[19]，亦有研究報道[20]延長輸注碳青霉烯類藥物雖能提高病原學清除率，但在病死率、住院天數方面比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。Clark等[21]采用持續靜脈輸注美羅培南成功治療6例皮膚類鼻疽病。筆者所在單位對1例重癥類鼻疽肺炎合并心包炎患者采用間歇靜脈輸注亞胺培南無效后改為持續靜脈泵入治療有效[22]。

海南省類鼻疽伯克霍爾德菌對碳青霉烯類藥物的敏感性有逐年下降的趨勢，迫切需要探尋最佳給藥方案。本研究結果顯示，在每日美羅培南總劑量不變的情況下，與間斷靜脈輸注比較，持續靜脈輸注能更有效改善多項炎癥指標、縮短機械通氣時間、臨床有效率更高、經濟學負擔更低，但病原學清除率、28 d病死率和總住院天數兩組間差異無統計學意義（P > 0.05）。推測其原因可能是持續靜脈輸注時美羅培南迅速達到有效抗菌濃度，并始終維持在高于最低抑菌濃度的水平，有效作用期限明顯延長;而間斷靜脈滴注時，兩次用藥間隔內血藥濃度逐漸降低，其血藥濃度高于最低抑菌濃度的持續時間縮短。本研究局限之處在于納入樣本量較少，僅為單中心研究，而重癥類鼻疽肺炎患者病情危重，藥代動力學復雜，后期如能擴大樣本量、將患者分層因素細化、實時監測血藥濃度，將有助于得出更客觀的結論，為海南地區類鼻疽肺炎的優化治療提供更好的理論依據。

[參考文獻]

[1] ?Wiersinga WJ，Currie BJ，Peacock SJ. Melioidosis [J]. N Engl J Med，2012，36（11）：1035-1044.

[2] ?鐘佳芳，陳如壽.三亞地區類鼻疽伯克霍德菌血流感染40例臨床分析[J].中國熱帶醫學，2014，14（9）：1147-1149.

[3] ?Currie BJ，Ward L，Cheng AC，et al. The Epidemiology and Clinical Spectrum of Melioidosis：540 Cases from the 20 Year Darwin Prospective Study [J]. PLoS Neglected Tropical Diseases，2010，4（11）：e900.

[4] ?Mandell LA，Wunderink RG，Anzueto A，et al. Infectious Disease Society of America/American Thoracic Society Consensus Guidelines on the Management of Commu nity-Acquired Pneumonia in Adults [J]. Clin Infect Dis，2007， 44：S27-S72.

[5] ?Rhodes A，Evans LE，Alhazzani W，et al. Surviving Sepsis Campaign：International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock：2016 [J]. Intensive Care Med，2017，43（3）：304-377.

[6] ?《抗菌藥物臨床試驗技術指導原則》寫作組.抗菌藥物臨床試驗技術指導原則[J].中國臨床藥理學雜志，2014，30（9）：844-856.

[7] ?張輝.青海省首例輸入性人感染假鼻疽伯克霍爾德菌死亡病例[J].國際檢驗醫學，2015，36（12）：1798-1799.

[8] ?康紀明，林曉光，劉樂其，等.重慶市首例類鼻疽病例流行病學分析[J].現代預防醫學，2014，41（17）：3088-3089.

[9] ?譚云芳，黃增光，吳多榮，等.海南地區類鼻疽伯克霍爾德菌的藥物敏感性分析[J].中國抗生素雜志，2017，42（5）：401-407.

[10] ?Chastre J，Luyt CE. Continuous β-Lactam Infusion to Optimize Antibiotic Use for Severe Sepsis. A Knife Cutting Water？ [J]. Am J Respir Crit Care Med，2015，192（11）：1266-1268.

[11] ?Macvane SH，Kuti JL，Nicolau DP. Prolonging β-lactam infusion：A review of the rationale and evidence，and guidance for implementation [J]. Int J Antimicrob Agents，2014，43（2）：105-113.

[12] ?張勇，丁榮，張景.美羅培南延長輸注時間治療老年人醫院獲得性肺炎的臨床研究[J].中國感染與化療雜志，2017，17（6）：623-628.

[13] ?Mattioli F，Fucile C，Del Bono V，et al. Population pharmacokinetics and probability of target attainment of meropenem in critically ill patients [J]. Eur J Clin Pharmacol，2016，72（7）：839-848.

[14] ?藺偉.美羅培南不同輸注方案治療呼吸機相關性肺炎臨床效果對比觀察與分析[J].中國實用醫藥，2016，11（28）：156-157.

[15] ?Zhao HY，Gu J，Lyu J，et al. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Efficacies of Continuous versus Intermittent Administration of Meropenem in Patients with Severe Sepsis and Septic Shock：A Prospective Randomized Pilot Study [J]. Chin Med J，2017，130（10）：1139-1145.

[16] ?Sj？觟vall F，Alobaid AS，Wallis SC，et al. Maximally effective dosing regimens of meropenem in patients with septic shock [J]. J Antimicrob Chemother，2018，73（1）：191-198.

[17] ?Yu Z，Pang X，Wu X，et al. Clinical outcomes of prolonged infusion（extended infusion or continuous infusion）versus intermittent bolus of meropenem in severe infection：A meta-analysis [J]. PLoS One，2018，13（7）：e0201667.

[18] ?肖宇博，李榮凌，吳麗麗.美羅培南改良輸注方式對比傳統輸注方式治療嚴重感染療效和安全性的Meta分析[J].中國藥房，2015，26（24）：3378-3381.

[19] ?Dhaese SAM，Magalie DK，Maxime C，et al. Emergence of antimicrobial resistance to piperacillin/tazobactam or meropenem in the ICU：Intermittent versus continuous infusion. A retrospective cohort study [J]. J Crit Care，2018， 47：164-168.

[20] ?姚莉，馬紅霞，范芳芳，等.美羅培南/亞胺培南延長或持續靜脈輸注與間隔給藥比較治療嚴重感染的Meta分析[J].中國循證醫學雜志，2016，16（1）：73-78.

[21] ?Clark B，Merritt A，Inglis T，et al. Clinical features and outcome of patients with cutaneous melioidosis during a nosocomial outbreak in a temperate region of Australia [J]. Intern Med J，2018，48（4）：461-465.

[22] ?謝甜，王敏，黃奕江.亞胺培南治療類鼻疽肺炎并心包炎1例[J].臨床肺科雜志，2018，23（2）：375-377.

（收稿日期：2019-09-19 ?本文編輯：封 ? 華）