創傷后應激障礙的臨床研究進展

郭正正，武軍龍，許 凱

2019年6月17日我國四川長寧發生6.0級地震，并有多次余震，該次地震傷亡雖然較汶川地震明顯降低，但暴露于地震時可能導致創傷后應激障礙(post-traumatic stress disorder， PTSD)。PTSD是一種慢性損害性疾病，對個體心理和生理均有一定傷害，可造成家庭和社會危害。越來越多的人認為，PTSD是一種在多元文化和社會下對暴露于創傷事件的普遍反應[1]。考慮到重大醫療以及社會和財務問題，所有照顧PTSD或創傷患者的人都應該了解PTSD的風險。因此，對PTSD的回顧研究就顯得十分必要。因為PTSD具有功能受損嚴重、流行性高、慢性和難治的特點，對其臨床研究一直是精神疾病研究領域的熱點之一。本文通過檢索相關文獻，對PTSD的發病率、發病相關因素、診斷方法、神經生物學特征及現有治療方法進行綜述，以期為該病的臨床診治提供新的證據。

1 發病率及發病相關因素

PTSD最早被認可是由于參加越戰的美國軍人所患的“越戰綜合征”，在“911”事件后進一步引起關注。而國內引起重視則是在2008年的汶川地震后。根據不同社會文化背景以及經濟發展水平，PTSD的終身發病率不一。Karam等[2]研究認為PTSD發病率為1.3%～12.2%，而另有研究認為其發病率在5.0%～31.0%[3-4]。Hauffa等[5]和Reynolds等[6]認為PTSD的患病率為2.0%～8.0%。

PTSD目前病因不明確，PTSD作為對戰爭或自然災害反應的經典概念最近已經擴展到包括對各種創傷條件的反應，故其發病的相關因素有很多。這些因素可能是自然災害、交通事故、刑事暴力、虐待和戰爭等，此類創傷可以是直接經歷，也可以是間接經歷，如親眼看見發生在他人身上的創傷事件[7-8]。此外，心肌梗死、腦血管意外、精神病史、死亡威脅、強奸、移民生活經歷、家庭暴力、職業事故、自發或強制墮胎、經濟狀況及社會支持差等亦可導致PTSD的發生。有研究認為PTSD的發生與遺傳易感性有一定關系[9],而癌癥亦可導致PTSD并且其特征可能與自然災害等造成的PTSD特征不同[10]。不同創傷事件類型及性別賦予PTSD風險有一定差異。經歷過創傷事件的女性比男性PTSD發病率高[11]，可能是由于男性與女性對創傷的認知和情感反應以及痛苦表現傾向不同。參加過戰爭的軍人[12]及入住過重癥監護病房的患者[13]等PTSD發病率相對來說明顯增高。另外，強奸、身體虐待和綁架等直接人際關系受害的患者具有最高的PTSD條件風險，而其他創傷事件類別如車禍或自然災害的PTSD患病風險較低[14-16]。PTSD癥狀嚴重程度和創傷經歷頻率之間存在劑量-反應關系：一個人經歷的創傷事件越多，其PTSD癥狀強度就越大。

2 神經生物學機制

雖然目前臨床對PTSD神經生物學機制的闡述尚無定論，但仍有很多相關聯的發病機制被明確。異常的下丘腦-垂體-腎上腺軸活動，特別是在皮質醇和糖皮質激素受體改變方面，已被假定為PTSD的病因學和病理生理學中的可靠因素[17]。在創傷性暴露后，下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感神經系統的應激反應途徑被激活并導致糖皮質激素和兒茶酚胺異常釋放。通過與糖皮質激素受體結合，糖皮質激素對免疫抑制、代謝增強和下丘腦-垂體-腎上腺軸的負反饋具有下游作用，從而將神經內分泌調節與免疫紊亂和炎癥反應聯系起來。在地塞米松抑制試驗中，研究皮質醇水平和患有PTSD個體的社會壓力試驗表明，壓力試驗對合成糖皮質激素或社會心理應激反應的皮質醇具有相當一致的強烈抑制作用[18-19]。

PTSD中觀察到的認知和情緒變化是由于邊緣系統的形態和功能變化，包括前額葉皮層、海馬和杏仁核等區域[20]。有研究認為青少年PTSD患者的海馬、左側杏仁核和前扣帶回喙部皮質體積減小[21]。腫瘤壞死因子α(TNF-α)也可能是PTSD的潛在生物標志物，并可作為PTSD的潛在治療靶點[22],Hussein等[23]的研究也證明了這一點。Henry等[24]認為內源性阿片類藥物系統直接參與PTSD和其他應激性精神疾病的神經生物學改變。此外，創傷所導致的中央和外周組織中DNA甲基化模式的變化可能與PTSD的發生有關[9]。

Hu等[25]的課題組對機動車事故受害者在48 h內進行了磁共振成像結構研究，比較PTSD組和創傷對照組的腦皮質厚度、皮質面積和皮質體積變化情況，并隨訪6個月，結果顯示車禍受害者的左島葉和左上側前扣帶回喙部皮層表面積縮小可以作為PTSD高危人群的潛在生物學標志物，而這是左島葉及左側前扣帶回喙部皮層表面積縮小可作為高危PTSD患者的潛在生物學標志物的首次報道。

Li等[26]的科研團隊研究了地震幸存成人中胃泌素受體和食欲素受體基因單核苷酸多態性(SNP)與PTSD癥狀的相關性，結果發現促食欲激素系統對人類應激反應的調節作用，拓展了人們對生理激素功能的認識，并進一步提示SNP參與了PTSD的發生。該項研究為臨床醫務人員進一步開發針對促食欲激素系統的藥物或療法提供了方向，豐富了PTSD的干預手段。

3 診斷措施

PTSD臨床表現多樣，創傷可引起一系列精神病理學改變，如抑郁和焦慮等，并且患者經常不愿意談論發生過的創傷事件,故臨床診斷極為困難。在診斷過程中，首要的一點是患者經歷了危及生命的異乎尋常的創傷事件史。PTSD的診斷需要有暴露于創傷或壓力事件史。PTSD的特點是創傷事件發生后1個月以上且必須存在一系列癥狀。這些癥狀包括入侵(例如閃回、噩夢)、回避(例如避免思想和提醒事件情況)、認知和情緒負面改變(例如抑郁癥狀及適應不良想法)，以及喚醒和反應性改變(例如過度警覺、煩躁、睡眠障礙)導致臨床上顯著痛苦和(或)功能障礙。而情緒和認知中的負面干擾(分離性遺忘、消極情緒和快感缺失)也被認為是核心癥狀[27]。PTSD檢查表[針對精神障礙診斷與統計手冊(DSM-5)]被廣泛接受為PTSD癥狀的有效自我報告指標。

在最新出版的第11版國際疾病分類(ICD-11)中，PTSD的診斷標準包括6種癥狀，分為3大類：再次體驗、避免創傷性記憶，以及表達持續威脅感過度的警惕性或夸張的警覺性。最近有研究將DSM-5標準與3組創傷受害者中提出的ICD-11標準進行了比較，發現對于具有3因子ICD-11模型(再次體驗、避免和威脅)的大學生而言，PTSD的頻率低于DSM-5的7因子雜交模型，7因子雜交模型包括重新體驗、回避、負面影響、快感、外在行為、焦慮和煩躁不安[28]，確定癥狀學實際上是否與PTSD相對應的重要方面與根據所使用診斷系統的標準數量有關。理想情況下，所選擇的模型既不應該非常復雜，也不會使其難以識別PTSD患者，但現實并非如此。因此，診斷系統的使用將影響識別PTSD患者的精確度。

4 治療方法

PTSD目前并無特效治療方法，現有治療方法主要包括心理治療、藥物治療以及創新療法等。

4.1心理治療 PTSD治療指南指出，心理治療是PTSD最有效的治療方法[29]。心理治療包括認知行為療法(CBT)、認知加工療法、認知療法、認知重組、應對技能治療(包括壓力接種療法)、暴露療法、眼球運動脫敏和再處理、催眠和催眠療法以及簡短折衷心理療法等。

心理治療中以創傷為重點的CBT是PTSD最佳心理干預措施[30-31]。CBT的目標是確認和改變扭曲思維及問題行為。如一個人一直“認為”自己表現得不夠好，覺得自己父母和朋友都不喜歡他，故做什么事都沒有信心，可以運用CBT幫助他重新構建認知，重塑信心，更改認為自己“不好”的認知，從而達到治療目的。CBT具體的認知行為治療方案包括暴露治療和行為治療，并且常會和其他治療方法一起應用如教育和應對技巧訓練等。CBT中患者被教導去質疑錯誤建設和自我陳述，并修正適應不良想法和過分化信念。Swan等[32]發現CBT在減少PTSD癥狀方面更有效,且那些患有更嚴重PTSD癥狀的人將從CBT中獲益最多。

Kline等[33]進行的一項薈萃分析表明PTSD暴露療法有更好效果。該研究評估了32項隨機對照試驗中PTSD現場心理治療的長期影響，包括2935例長期隨訪至少6個月的患者。

其他心理治療如正念減壓療法、人際治療及接納承諾療法等對某些類型PTSD患者有效[34-35]，但仍需更多臨床試驗去證實。

雖然現臨床上可供選擇的藥物有很多種，但目前PTSD的一線藥物治療主要有2種，為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑——帕羅西汀和舍曲林，它們是美國食品和藥物管理局唯一批準的用于治療PTSD的藥物。如果藥物治療對PTSD患者有效，應堅持口服藥物至少6個月以上，并根據后續效果調整。關于哌唑嗪治療PTSD效果的臨床試驗并不一致。2016年一項meta分析納入多達6項臨床隨機試驗共250例PTSD受試者(主要是退伍軍人或現役軍人)對哌唑嗪治療PTSD的效果進行分析，結果顯示哌唑嗪在減輕總體PTSD癥狀、減少夢魘和改善睡眠質量方面有中等至較大程度的作用[36]。Simon和Rousseau[37]對12項研究的綜述亦證明了哌唑嗪可用于PTSD的治療。而Raskind等[38]發表的一篇隨機對照試驗納入了304例PTSD的退伍軍人，結果發現在減少憂傷夢境或改善睡眠質量方面，哌唑嗪與安慰劑比較未見明顯差異。因此，關于哌唑嗪對PTSD的治療效果仍需更進一步的研究證實。在臨床上通常將哌唑嗪作為其他藥物治療PTSD的輔助用藥。

2017年Nature上報道相關學者正在將致幻劑3，4-亞甲基二氧基甲基苯丙胺(MDMA)對107例PTSD進行Ⅱ期臨床試驗，結果顯示MDMA對大多數PTSD患者有效[39]。該研究初步證實了MDMA能降低恐懼反應，并能觸發血清素和其他神經遞質釋放，從而產生幸福感。因此，這種藥物有望作為有效藥物用于PTSD治療。

至于心理學與藥理學治療或心理治療和藥物治療與其他治療相結合的療效對比，目前尚無任何證據足以得出任何確切結論。

4.3其他療法 盡管多數PTSD患者經心理和(或)藥物治療可痊愈，但仍有一小部分的PTSD患者被認為是常規治療難以治愈的，故需要其他一些療法來治療PTSD。

4.3.1虛擬現實暴露治療(VRE)：虛擬現實(VR)是Jaron Lamier在1986年首次提出的術語;在PTSD治療的背景下，VRE可能是一個有趣的替代方案，VRE允許臨床醫生以可控和定制的方式讓患者參與多感官虛擬環境，即專門針對他們可怕的刺激;此外，與體內曝光不同，VRE允許用戶在視覺上重新體驗整個創傷事件[40-41]。 Goncalves等[42]在2012年發表了第1篇VRE對PTSD治療效果的系統綜述，認為其對PTSD治療有效。Maples Keller等[43]的研究亦證實VRE可有效改善不同PTSD患者個體癥狀。因VRE具有真實性、實用性、獨特性和隱私性的優勢，故隨著全球正進入5 G時代，VR設備價格及應用成本的降低，PTSD治療中VR的使用可能會在未來增加，從而為患者提供高質量的治療選擇以及良好控制的精神病學和試驗研究機會，相信VRE在未來會有更大作為。

4.3.2深度腦刺激(DBS)治療：Reznikov和Hamani[44]結合神經影像學、臨床前數據以及初步臨床數據表明，使用DBS治療PTSD可能是實用的，但該領域需要進一步研究。

4.3.3經顱磁刺激治療：經顱磁刺激是一種非侵入性腦刺激程序，可通過向專用腦區施加磁脈沖來改變神經元活動。Clark等[45]研究證實經顱磁刺激對PTSD治療有效，初步研究表明它對經右側前額葉皮質功能恢復有著積極的作用。

4.3.4年輕化成年杏仁核：Yang等[46]進行的一項動物實驗表明，將年輕的抑制性神經元移植到成年宿主杏仁核，從而年輕化成年宿主杏仁核，這樣使得原本已經獲得恐懼記憶的小鼠更容易經過恐懼消除訓練而抑制恐懼記憶喚醒。該項研究不僅對于深入理解杏仁核恐懼記憶環路有重要意義，同時為PTSD的治療提供了全新策略和思路。但該研究現還處于動物實驗階段,還需要更多更進一步研究去證實。

4.3.5太極：Niles等[47]讓17例存在PTSD癥狀的退伍軍人進行太極練習，結果顯示太極練習有助于PTSD癥狀的改善。但由于樣本量較小，未來仍需進一步增大樣本量進行研究。

5 預防措施

對于PTSD目前并未有確切的預防措施。一項研究表明，在創傷性事件發生后24 h內充足的睡眠有助于改善人們處理記憶的能力并使PTSD的癥狀最小化，從而可能有助于PTSD的預防[48]。另一項由Iyadurai等[49]進行的隨機對照試驗證實玩一些高視覺空間干預需求的游戲如俄羅斯方塊，可防止創傷后侵入性記憶的發生，從而減少PTSD癥狀的出現。研究人員推測，這可能和玩此類游戲時需要參與者集中注意力從而破壞創傷性事件長期記憶的形成有關，而且參與者發現這種干預措施很簡單且有效，并可在最大程度上減輕他們的痛苦。因此，這可能是一種有希望的低強度精神干預從而有助于PTSD的預防。

綜上所述，PTSD可由各種不同創傷事件導致，臨床癥狀復雜多樣，具有十分復雜的心理及生理基礎，且易合并其他精神疾病從而導致診斷困難。PTSD的發展與多種因素有關，是一種慢性損害性疾病，對個體心理和生理都有害，故應早期診斷及治療，未來需要超越基于診斷的篩查，并開發出更進一步的準確診斷方法，以預測在創傷事件后PTSD的個體風險。盡管進行了數十年的深入研究，PTSD的神經生物學機制正在被揭示，但仍需更進一步的證據。雖然目前心理和藥物治療對大多數PTSD患者有效，且預防和治療PTSD的更好或替代方法正在進行中，但個體對治療的反應差異很大，治療方法的無應答率較高，為PTSD患者尋找有效的治療方法仍十分具有挑戰性，因此有必要開發全身治療以及癥狀特異性治療方法。希望PTSD的有效預防、早期診斷及治愈方法早日問世，從而減少并緩解其給患者及其家屬以及社會帶來的不良損害。