α干擾素聯合利巴韋林治療兒童丙型肝炎患者病毒學應答率分析*

符垂師，張杰偉

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染所引起的丙型肝炎為全球流行的傳染病之一，可進展為肝硬化和肝癌。由于兒童群體免疫功能尚未發育完善，HCV感染尚無疫苗可以預防，成為HCV感染易感人群。一旦感染，很難自發清除病毒[1-3]。關于兒童丙型肝炎防治的研究報道較少。目前，α-干擾素聯合利巴韋林是治療丙型肝炎患者的常用療法。臨床常用聚乙二醇干擾素-2a和重組干擾素-1b治療，關于兩者治療兒童丙型肝炎的效果尚需討論[4，5]。本研究應用α-干擾素聯合利巴韋林治療了42例丙型肝炎患兒，旨在評價其治療效果，現整理報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2016年4月～2018年4月在我院肝病科就診的慢性丙型肝炎患兒42例，男27例，女15例；年齡范圍為1～14歲，平均年齡為(8.9±2.1)歲。符合中華醫學會制定的丙型肝炎防治指南的診斷標準[6]，可能經輸血/血制品感染者24例，母嬰傳播者12例，感染原因不明者6例。所有患兒均無肝臟占位性病變，未曾接受過抗病毒或免疫調節劑治療，心、腦、肺、腎等重要器官功能正常，至少兩次檢測血清HCV RNA定量>1×102IU/ml，血清抗-HCV抗體陽性[7]。排除標準：①合并先天性心腦血管疾病、惡性腫瘤、器官功能不全、內分泌系統或血液系統疾病；②合并脂肪肝、自身免疫性、中毒性、酒精性、遺傳性肝病；③依從性差或對本研究治療方案不耐受；④合并梅毒螺旋體、風疹病毒、人類免疫缺陷病毒、巨細胞病毒、弓形蟲、單純皰疹病毒感染等；⑤治療前已出現甲狀腺功能異常。采用隨機數字表法將患兒分為對照組和觀察組，兩組性別、年齡和病情比較，無顯著性差異(P>0.05)。所有患兒家長簽署知情同意書，本研究經醫院醫學倫理委員會審核、通過，并全程監督。

1.2 治療方法 給予所有患兒利巴韋林顆粒(中國藥科大學制藥有限公司)15～20 mg·kg-1·d-1口服，分2～3次服用。對照組在此基礎上加用重組干擾素-1b(上海生物制品研究所)50 μg肌肉注射，隔日1次；觀察組則加用聚乙二醇干擾素-2a(F. Hoffmann-La Roche Ltd)1.5μg .kg-1肌肉注射，1次/w。兩組均治療48 w。

1.3 檢測方法 采用實時熒光定量RT-PCR法檢測血清HCV RNA(深圳凱杰生物工程有限公司，美國ABI Veriti 96孔梯度基因擴增儀)；使用全自動生化分析儀(OlympusAU640，日本)檢測血清丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)水平。

1.4 病毒學應答判斷 記錄快速病毒學應答(rapid virolngicaI response，RVR)、早期病毒學應答(early virological response，EVR)、治療結束病毒學應答(endtreatment virological response，ETVR)和持續病毒學應答(sustained virological response，SVR)[8,9]。

1.5 統計學方法 應用SPSS 20.0軟件處理和分析，率的比較采用x2檢驗。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組病毒學應答率比較 在治療48周結束時，觀察組RVR、EVR、ETVR和SVR均顯著高于對照組(P<0.05，表1)。

表1 兩組病毒學應答率(%)比較

與對照組比，①P<0.05

2.2 兩組生化學應答率比較 在治療4周、12周和48周時，兩組血清ALT復常率無統計學差異(P>0.05，表2)。

表2 兩組血清ALT復常率(%)比較

表3 兩組不良反應發生率(%)比較

與對照組比，①P<0.05

3 討論

全世界丙型肝炎感染率約為 2%～3%。有報道[9]指出，中國 HCV 感染率為 3.2%。在1～4 歲兒童中，抗-HCV 陽性率約為0.9%，在5 ～10 歲兒童中約為0.17%。HCV 主要通過輸血和母嬰傳播對兒童造成感染。兒童普遍存在抗病能力差、自主免疫功能低等問題。兒童治療的依從性也較差，可能影響治療效果。如何選擇治療藥物以提高臨床療效是當下正需解決的重要問題[10,11]。近年來，直接作用抗病毒藥物(direct-acting antiviral agents，DAAs)逐漸上市，但多集中在美國、歐洲等國，且有部分DAAs仍在進行 Ⅱ 期、Ⅲ 期臨床試驗研究，DAAs短時間內在國內尚難得到較為廣泛的推廣應用。現階段，臨床將以α-干擾素聯合利巴韋林治療為主的治療方法得以繼續。因利巴韋林可能存在一些副作用，治療過程中需要監測。探討不同干擾素與利巴韋林聯合使用治療的療效仍具有較大的臨床意義[12,13]。本研究通過對比應用重組干擾素-1b聯合利巴韋林與聚乙二醇干擾素-2a聯合利巴韋林治療慢性丙型肝炎患兒的臨床效果，取得了較好的結果。

進口干擾素治療的觀察組患者RVR、EVR、ETVR和SVR均顯著高于對照組，說明聚乙二醇干擾素-2a聯合利巴韋林治療較應用國產干擾素能更好地改善慢性丙型肝炎患兒的病毒學應答水平。HCV 感染患兒后，可引起肝臟持續性炎癥，進而損害肝功能，嚴重影響兒童生長相關的激素的分泌、飲食攝入和能量代謝等，且疾病持續可能導致肝硬化及肝癌的發生，影響兒童生長發育[14]。利巴韋林是一種核苷類廣譜抗病毒藥物，可干擾HCV復制所需的RNA的代謝，目前具體作用機制尚不清楚，但對HCV感染者具有較好的抑制病毒復制的效果[15]。α-干擾素則是具有多種功能的一類蛋白或糖蛋白，主要是由于人類和動物在受到各種病毒等的刺激應答中產生，與肝細胞膜接觸后，有效抑制HCV RNA復制，同時增強T淋巴細胞活力，從而發揮較好的抗病毒及免疫調節作用[16,17]。應用聚乙二醇干擾素-2a聯合利巴韋林治療慢性丙型肝炎患者發現其治療 12 周、24 周、48 周及停藥后 12 周和 24周血清 HCV RNA 轉陰率較應用普通干擾素明顯提高[9]。聚乙二醇干擾素-2a與重組干擾素-1b相比，分子量較大，半衰期較長，延長了血藥濃度的維持時間，且經皮下注射后半量吸收時間大大增加，從而有效維持抑制病毒復制所需要的藥物濃度，使HCV感染的肝細胞處于較高濃度的聚乙二醇干擾素-2a環境中[18,19]。故而，觀察組的病毒學應答水平較高。

HCV進入血液后，通過與脂肪、低密度脂蛋白受體等作用而進入肝臟，并不斷復制。肝細胞中合成的載脂蛋白與HCV的產物相互作用后，嚴重影響機體脂肪代謝，容易出現脂肪肝、肝纖維化等病理學表現[20,21]。聚乙二醇干擾素-2a和重組干擾素-1b均能在肝細胞內產生一種特殊的抗病毒蛋白，抑制HCV RNA的復制，進而清除感染肝細胞內的HCV，還可有效上調巨噬細胞、NK 細胞、T 淋巴細胞亞群等免疫細胞的活性，進而改善其免疫應答，使其獲得臨床治愈，阻止病情進展為肝硬化、肝癌等。兒童丙型肝炎的治療效果受到諸如HCV RNA 載量、HCV 基因型、宿主遺傳因素等多種因素的影響而產生一系列不良反應[22-24]。有人采用聚乙二醇干擾素-α-2a治療慢性乙型肝炎患者發現在治療過程中會出現甲狀腺功能降低、外周血中性粒細胞和血小板計數降低等不良反應，但均能通過相應的治療得以控制[25]。本研究結果顯示，兩組患者在治療4周、12周、48周時血清ALT復常率無顯著差異，但長效干擾素治療患兒出現流感樣癥狀和外周血中性粒細胞數減少發生率顯著提高，這需要及時處理，以保證治療的順利進行。應用聚乙二醇干擾素-2a和重組干擾素-1b對患者肝細胞損害都很小，針對一般不良反應可給予對癥處理，至于出現甲狀腺功能異常、精神癥狀等嚴重不良反應的發生，需要綜合臨床指標，認真對待。由于這些不良反應發生率低，應用長效干擾素治療，還是有效和安全的[26]。有研究指出，在國內外臨床應用 DAAs的治療過程中，仍有部分患者血清HCV RNA 已經轉陰，但血細胞中仍然能檢測到HCV RNA，有約 5%～10%患者治療無效或療效差，且干擾素方案更能降低HCV感染者肝癌的發生率[27]。故而，α-干擾素聯合利巴韋林治療方案在短期內仍為我國慢性丙型肝炎患者的重要選擇之一。