重視肝纖維化的診斷和評估

陸倫根

肝纖維化是各種慢性肝病向肝硬化發展過程中的關鍵步驟和影響慢性肝病患者預后的重要環節。盡管目前對肝纖維化尚無確切的有效干預手段，但無論是臨床醫師還是患者仍急切需求對其進行早期診斷和評估。因此，需要加強肝纖維化早期診斷和評估的研究，為臨床診治和預后判斷提供更好的依據[1]。盡管這些年很多學者對肝纖維化的診斷和評估做了大量的研究工作，尤其是在非創傷性診斷和評估方面，包括一些無創血清診斷模型和影像學檢查等非創傷性檢測方法，對肝纖維化有較高的診斷價值，但由于各存缺陷和準確性差強人意，目前肝活檢仍然是診斷肝纖維化的“金標準”。

1 肝活檢組織病理學診斷及評估

肝活檢組織病理學檢查屬于有創性檢查，可能存在一定的并發癥，如疼痛、出血、感染等。患者常不易接受，且需要一定的花費，限制了其廣泛的開展和應用，尤其是動態觀察病情變化時需要連續肝活檢更面臨更大的依從性問題。在組織病理學診斷方面尚存在觀察者內和觀察者間的判斷差異。目前，肝臟病理學醫生嚴重短缺，積極提倡消化和肝病醫生掌握肝臟病理學知識，可更好地使臨床和病理結合。為避免因肝穿組織太小給正確診斷帶來困難，對獲取肝組織需要滿足一些基本的要求，應力求用粗針(最好用16 G)穿刺，標本長度須在1.0 cm以上(1.5～2.5 cm)，至少在鏡下包括6個以上的匯管區。肝穿標本應行連續切片，常規行蘇木精-伊紅、網狀纖維和(或) Masson三色染色，以準確判斷肝組織內炎癥、結構改變和纖維化程度，并根據需要增加免疫組織化學染色或病毒抗原或核酸的原位雜交、PCR、酶學和金屬含量檢測等，以進一步滿足基礎研究、病情評估和藥物療效評估的需要[2]。

肝組織損害程度以炎癥分級和纖維化分期來表示。目前，有多種肝組織病理學評分系統用于肝纖維化的診斷和評估，常用的有Knodell、Scheuer、METAVI和Ishak等評分系統。Knodell、Scheuer和METAVI評分系統將肝纖維化分為4期，而Ishak評分系統將肝纖維化分為6期。需要注意的是，任何一個評分系統中的數字都只代表對某種類型的評估，而不是精確的測算，對界面肝炎、門管區炎癥和肝細胞損傷等不同損傷程度的界定都不是線性相關。對于這些評分系統的臨床應用和評價，在《肝纖維化診斷和治療共識2019》中有很好的共識和指導，即肝纖維化的臨床診斷可應用Scheuer和/或METAVI評分系統，前后病例對照療效的評估多建議應用Ishak評分系統[1]。非染色成像技術結合數字病理的自動量化系統組織圖像定量技術是近來發展的一項新技術，該技術可對肝臟病理圖像進行自動化分析，對肝臟組織的纖維化程度進行定量，可為臨床提供精確和客觀的數據結果，同時具有便捷和可重復性的特點，避免了人為的誤差，對于臨床肝纖維化診斷及藥物療效評估有很好的應用前景[3]。

2 非創傷性診斷和評估

非創傷性診斷和評估肝纖維化是發展的方向。有較多的報道分別從患者一般情況、臨床癥狀和體征、血液、影像學等方面就非創傷性診斷和評估進行了研究，并獲得了不少可喜的結果，有些已經廣泛應用于臨床，如瞬時彈性成像技術，但由于大多數技術或方法診斷的準確性低、技術繁瑣或費用較高等原因離臨床應用尚有一些距離[4，5]。

患者的一般情況，如年齡、性別、病程、發病過程、治療情況、病史、癥狀和體征等均是臨床評估參數，但這些參數較難對肝纖維化作出準確的診斷。血液生化指標診斷肝纖維化是發展的方向，但尚需尋找更敏感的標志物。多年的研究結果顯示單一一種血液指標或參數對肝纖維化診斷和評估的作用有限，將一些相關指標聯合檢測可提高診斷的效能。目前，已對數個以血液學檢查結果為參數的肝纖維化無創診斷模型進行了評價，部分模型的診斷價值較高，但臨床實際推廣應用也還有一定的難度[6]。血液無創診斷模型只能在一定程度上替代肝組織活檢，可減少30%～40%肝活檢操作。臨床研究常用的無創血液診斷模型只對無肝纖維化或有極重度肝纖維化的患者有價值，對中間程度的肝纖維化分期的預測價值不盡如人意。較簡單且有臨床應用價值的主要有天冬氨酸氨基轉移酶/血小板比率指數 (aspartate aminotransferase to platelet ratio index，APRI)[7]和肝纖維化4因子指數(fibrosis 4 score，FIB-4)[8]，其他模型尚待進一步研究和證實。APRI是基于慢性丙型肝炎患者數據得到的用于評估HCV感染相關肝纖維化程度的指標，成人APRI ≥ 2提示存在肝硬化，APRI<1則排除肝硬化。但近期研究提示，該指數用于評估HBV感染相關肝纖維化程度的準確性較低。FIB-4也是基于慢性丙型肝炎患者研究獲得的數據，用于評估HCV感染相關肝纖維化程度的指標。FIB-4 ≥ 3.25用于診斷肝纖維化和肝臟炎癥分級Metavir評分≥ F3，FIB-4 <1.45可排除Metavir評分≥ F3。近期研究提示，慢性HBV感染者以 FIB-4 ≥ 3.25診斷Metavir評分≥ F3的特異度為97%[76〗。在>30歲人群中，FIB-4 ≤0.70排除乙型肝炎肝硬化的陰性預測值高達96%[9，10]。

影像學診斷因無創、可重復操作等優勢，逐漸用于評估肝纖維化程度。常規超聲、CT、MRI對于早期肝纖維化通常沒有任何特征性的發現，因此對肝纖維化的早期診斷意義不大。瞬時彈性成像和磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography，MRE)已成為目前無創診斷和評估肝纖維化最有前景的方法[11]。瞬時彈性超聲是一種較新的非創傷性診斷肝纖維化技術，通過測定肝臟的彈性評估肝纖維化程度。現在該技術已廣泛應用于臨床診斷和評估肝纖維化。但在臨床應用該技術時，需要考慮患者的一些情況，如體質量、肝病的病因(HBV、HCV和自身免疫性肝病等)、轉氨酶和膽紅素水平等的影響。如難確定時，仍然需要肝活檢進一步明確診斷。還要注意的是，在肝纖維化S1～2期，肝臟彈性值有較大的重疊，在對結果的解讀時需要全面考慮，才能作出較準確的判斷[12，13]。MRE是在MR技術基礎上再加入應變聲波( 波長) 的檢測系統，從而將組織彈性程度和MR圖像相結合的一門新的成像技術。MRE被認為是目前對肝纖維化分期診斷效能最高的無創性評估方法，其總體診斷效能優于超聲彈性成像[14，15]，其診斷的準確性不受患者年齡、性別、肥胖和肝臟炎癥活動程度的影響。MRE的實現需要配備額外的硬件，檢查相對耗時，檢查費用也較超聲昂貴和尚未有統一的不同病因肝纖維化MRE的肝彈性值等，極大地限制了MRE的普及和應用。尚在研究的影像學技術有聲脈沖輻射力(acoustic radiation force impulse，ARFI)彈性成像和二維剪切波彈性成像(two-dimensional shear wave elastography，2D-SWE)，值得期待。

以上介紹了一些非創傷性診斷技術和方法對肝纖維化的診斷價值，還有的研究將這些方法或技術的組合進行了優化，可提高肝纖維化診斷的效能，有待進一步的研究證實[16]。

3 結語

肝纖維化診斷和評估是臨床上一個非常重要的問題。盡管近年來有不少研究進展，尤其是一些非創傷性診斷方法和技術的發展，為臨床帶來了新的希望，但這些技術和方法仍有不少不盡如人意的地方，還需要進一步研究和驗證，以找到更簡單、易行和準確性高的診斷技術和方法，更好地服務于臨床診斷和評估的需要。