中西醫(yī)藥治療自身免疫性肝病研究進展*

朱步坤 綜述， 李 剛，張 瑋 審校

自身免疫性肝病(autoimmune liver diseases，AILD)是以肝臟為相對特異性免疫病理損傷器官的一類自身免疫性疾病。根據其臨床表現(xiàn)、影像學、免疫學檢查等特點可將自身免疫性肝病分為自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)、原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliarycholangitis，PBC)、原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)以及這3種疾病中任何兩者之間的重疊綜合癥(overlap syndrome，OS)[1]。西醫(yī)治療有明確療效，但存在不良反應，還有部分患者應答不良。

中醫(yī)理論指導下的中西醫(yī)結合治療，在提高治療效果的同時，可以減少西藥的副作用，提高西藥的應答率，改善患者的生存質量以及延長生存時間。本文就當前西醫(yī)以及中西醫(yī)結合治療的進展進行綜述。

1 AIH

AIH是由自身免疫介導的慢性進行性炎癥性肝病[2]。目前其發(fā)病機制尚不明確，有研究表明其與生活環(huán)境，遺傳等因素有關，多發(fā)于女性，以轉氨酶和免疫球蛋白G(IgG)升高，血清自身抗體陽性，界面性肝炎以及對免疫抑制劑應答為特征，常以急性或慢性方式發(fā)病[3]。病勢嚴重時可快速發(fā)展為肝硬化和肝功能衰竭。國際AIH組織(International Autoimmune Hepatitis Group, IAIHG)于1993年制定了AIH描述性診斷標準和診斷積分系統(tǒng)，并于 1999年修訂了AIH評分系統(tǒng)。又于2008年發(fā)表了簡化的AIH評分系統(tǒng)[4]，更便于臨床應用。

AIH的治療目標[5]是停藥后能夠長期維持緩解狀態(tài)即臨床癥狀緩解，生化指標正常(AST或ALT，γ-球蛋白，IgG正常)，組織學正常，無嚴重不良反應。根據自身免疫性肝炎診治專家共識(2015年)[6]所有活動性AIH患者均應接受免疫抑制治療，中度以上炎癥活動的AIH患者(血清轉氨酶水平>3ULN、IgG>1.5ULN)，急性(ALT和/或AST超過正常上限10倍)甚至重癥(伴出凝血異常INR>1.5)應及時啟動免疫抑制治療，并可根據疾病活動度調整治療方案和藥物劑量。對于老年人輕微炎癥活動則需評估利益與風險。

AIH的治療一般優(yōu)先推薦潑尼松(龍)聯(lián)合硫唑嘌呤治療方案，潑尼松(龍)可快速誘導緩解癥狀、促進血清轉氨酶和IgG水平的復常，而硫唑嘌呤維持緩解的作用需6～8周才能達到最佳，聯(lián)合治療可顯著減少潑尼松(龍)劑量及其副作用[6]，亦可單獨使用潑尼松(龍)治療，但聯(lián)合治療療效優(yōu)于單獨治療[7]。2015歐洲肝病學會AIH指南首次建議在使用潑尼松(龍)2周出現(xiàn)顯著生化應答后再加用硫唑嘌呤[8]。

潑尼松(龍)單藥治療和聯(lián)合治療在初始和復發(fā)的誘導緩解中均有效，而維持治療中聯(lián)合治療或硫唑嘌呤單藥治療組的療效優(yōu)于潑尼松(龍)單藥治療[7]。某研究[9]把患者分為兩組，Ⅰ組(32例)服用潑尼松(龍)30mg/d,Ⅱ組(39例)起始劑量40mg/d,后逐漸減少，3個月后，Ⅱ組生化反應率明顯高于Ⅰ組(69.2% vs.43.8%，P=0.031)，提示潑尼松(龍)初始劑量40mg/d，后期逐漸減少劑量能誘導早期生化反應。硫唑嘌呤的單藥使用獲益不明顯，故單藥不作為治療AIH的首選藥物，同時聯(lián)合方案的副作用也更少[10]。有研究[11]回顧性分析了154例有暴發(fā)性肝衰竭的成年患者，其中40例(26%)的爆發(fā)性AIH患者，結果顯示在治療的患者中，高MELD評分和3個或以上的腦病評分與皮質類固醇的失敗相關。提示皮質類固醇可能可以降低肝性腦病的發(fā)生。

但對于潑尼松(龍)治療不能耐受的患者，布地奈德(Budesonide)可作為替代藥物。德國一項研究[12],對60例最初使用潑尼松(龍)治療的患者，轉入布地奈德治療后的療效進行評估，結果經過6個月的布地奈德治療后，55%的患者檢測到生化反應，12個月后為70%，24個月后67%。并對其中15例布地奈德治療開始時骨質減少的患者進行了隨訪，發(fā)現(xiàn)24個月的布地奈德治療后，6例患者骨密度改善，8例患者保持穩(wěn)定，1例患者病情惡化。證實布地奈德治療價值超過潑尼松(龍)，且副作用較小。Woynarowski M1[13]對年齡9-17歲的46名AIH患者進行了為期6個月的前瞻性研究，評價布地奈德以及潑尼松(龍)的療效，二組均聯(lián)合硫唑嘌呤，結果發(fā)現(xiàn)布地奈德組19例患者中的3例(16%)完全應答，潑尼松(龍)組27例中的4例(15%)應答一致，差異無統(tǒng)計學意義。6個月后，得到生化緩解的患者布地奈德組6例(32%)，潑尼松組9例(33%)；沒有類固醇特異性的副作用，布地奈德組10例(53%)，潑尼松(龍)組10例(37%)。結果提示口服布地奈德與硫唑嘌呤可以誘導和維持小兒AIH的緩解，并可作為潑尼松(龍)的替代療法，這種療法會減少副作用。由于布地奈德與潑尼松(龍)一樣作用于激素受體，因此，不推薦用于傳統(tǒng)激素無應答的病例。在肝硬化門脈側支循環(huán)開放患者中，布地奈德可通過側支循環(huán)直接進入體循環(huán)而失去首過效應的優(yōu)勢，同時還可能有增加門脈血栓形成的風險。因此，布地奈德不宜在肝硬化患者中應用[6]。

一般情況下，患者對標準治療方案反應較好，大部分會得到緩解，但仍有約20%的患者對不應答。在標準治療效果不佳患者中嗎替麥考酚酯(MMF)是應用最多的替代免疫抑制劑。目前也將潑尼松(龍)聯(lián)合MMF作為AIH的一線治療，其生化應答在治療開始后的3個月內。88%的患者出現(xiàn)完全生化應答(即血清生化和血清IgG水平恢復正常)，12%的患者出現(xiàn)部分生化應答[14]。在不能耐受硫唑嘌呤治療的患者中也具有補救治療作用，但對于硫唑嘌呤無應答的患者中MMF的療效也較差[15]。

最新研究顯示，某些生物制劑如抗CD20單克隆抗體利妥昔可能對常規(guī)治療失敗或不能達到緩解的AIH患者有效，有研究[16]對6例潑尼松(龍)聯(lián)合硫唑嘌呤治療失敗的AIH 患者，在2周內接受了2組利妥昔單抗1000mg的治療，并隨訪72周，24周后患者谷丙轉氨酶(ALT)水平有顯著降低(P=0.03)，免疫球蛋白G(IgG)水平下降(P=0.056)，結果初步表明利妥昔單抗是安全的，耐受性良好，并導致耐藥AIH的生化改善。

除嗎替麥考酚酯(MMF)、抗CD20單克隆抗體利妥昔外，也有環(huán)孢素A、他克莫司、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、抗腫瘤壞死因子等治療難治性AIH的報道。

AIH的發(fā)病中醫(yī)認為其與濕、熱，瘀，虛有關。上海的一項隨機單盲試驗[17]對45例AIH患者使用調免Ⅰ號(方含生地黃，赤芍藥，黃芪，川芎，當歸，垂盆草)聯(lián)合熊去氧膽酸膠囊(UDCA)治療，并以15例潑尼松(龍)聯(lián)合硫唑嘌呤及UDCA為對照，結果顯示6個月及12個月的治療后，治療組在改善患者乏力、口干、月經失調等方面優(yōu)于對照組(P<0.05或P<0.01)，6個月后，治療組臨床總有效率75%，與對照組73. 3%相仿(P>0.05)，12個月后，兩組總有效率分別達到77. 8%和80.0%，差異無明顯統(tǒng)計學意義(P>0.05)，說明中醫(yī)中藥的運用能更好的改善患者的癥狀體征，提高生存質量。王艷麗等[18]將66例AIH患者隨機分為治療組(35例)和對照組(31例)，治療組給予健脾調肝方(方含黃芪，白術，茯苓，薏苡仁，白芍，生地，郁金，佛手，生甘草，柴胡)聯(lián)合潑尼松(龍)，對照組僅給予潑尼松(龍)，治療后患者ALT，AST，TBIL，IgG均較治療前明顯改善(P<0.05)，治療組總有效率明顯提高，與對照組相比有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且不良反應較小，說明中醫(yī)中藥的使用能減輕潑尼松(龍)的副反應，且提高其應答率。張紅星等[19]對臨床60例患者進行隨機對照試驗，對照組潑尼松(龍)聯(lián)合硫唑嘌呤和甘草酸二按腸溶膠囊，治療組加用滋補肝腎方(方含生地，山藥，山茱萸，白芍，當歸，女貞子，旱蓮草，牡丹皮，丹參，茵陳，垂盆草，甘草)，3個月后治療組總有效率為93.33%，明顯優(yōu)于對照組(P<0. 05)，治療后ALP、TBIL、AST、GGT組間比較，治療組明顯優(yōu)于對照組(P<0.01)。綜上所述，中西醫(yī)結合治療能夠減輕西藥副作用，提高治療效果，提高生存質量，延緩疾病進展，是臨床治療AIH的選擇之一。

2 PBC

PBC既往稱為原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)，是一種慢性進展的自身免疫性肝病[20]，有發(fā)展為肝硬化的風險。發(fā)病機制尚不清楚，其發(fā)生的風險與環(huán)境，遺傳，自身免疫等因素密切相關，其發(fā)病率與性別有關，多見于女性。其特征是肝小葉匯管區(qū)淋巴細胞浸潤，小膽管炎癥和破壞，血清抗線粒體抗體(AMA)陽性。疲乏和瘙癢是其主要癥狀。根據2017年歐洲肝病學會PBC診療指南，患者滿足如下3條標準中的至少2條即可診斷PBC[21]：(1)AMA滴度>1:40；(2)堿性磷酸酶(alkaline phosphatase AKP)>2倍正常值上限(upper limit of normal ULN)或γ谷氨酰轉肽酶(gamma glutamyl transpeptidase GGT ) > 5 ULN；(3)肝組織見非化膿性破壞性膽管炎和小葉間膽管破壞。和以下3個特點中的2個：(1)谷丙轉氨酶(ALT)>5ULN；(2)IgG水平>2ULN或平滑肌自動抗體陽性；(3)中重度肝炎。

熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)是目前美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準針對PBC患者進行治療的首選藥物。口服UDCA的療效已經被廣泛研究，它是美國肝臟疾病協(xié)會(AASLD)和EASL指南的推薦藥物。PBC患者一旦出現(xiàn)肝功能異常就應立即給予UDCA治療，推薦劑量為13～15 mg·kg-1·d-1，療程至少2年。有研究[22]表明，增大UDCA的劑量并不能增進對UDCA應答不佳患者的療效，但也有持反對意見，提出用大劑量UDCA可以治療常規(guī)劑量應答不佳患者。我們臨床運用中發(fā)現(xiàn)UDCA的療效和劑量還是存在一定的量效關系。研究表明，PBC疲乏與瘙癢出現(xiàn)越早，其進展為肝硬化的幾率越大，對UDCA的應答也越差[23]。一項納入297例PBC患者的前瞻性實驗[24]顯示，UDCA可以顯著提高早期PBC患者的生存率，患者1、5、10年的生存率在不進行肝移植的情況下分別是99.7%、87%和71%。一項隨機對照臨床試驗共計1038例PBC患者的Meta分析[25]顯示，UDCA可以顯著降低患者對肝移植的需求(OR=0.65，P=0.01),而且可以有效降低患者病死率(OR=0.75，P=0.05)。總之，UDCA可改善肝生化指標，延緩組織學進展，延緩門靜脈高壓的發(fā)生，延后肝移植的時間[24]。

UDCA作為治療PBC的唯一有效藥物，長期在臨床使用療效確切，但還是有約40%的PBC患者對UDCA不完全應答。2017年歐洲肝病學會PBC診療指南建議，奧貝膽酸(OCA)聯(lián)合UDCA可用于對UDCA應答不佳的PBC患者，或者作為單藥治療對UDCA不耐受的PBC患者。一項國際多中心RCT[26]顯示，OCA可明顯改善PBC患者的ALP、GGT和轉氨酶水平。一項Ⅱ期臨床試驗中,對165例PBC患者的研究中，評估了OCA對UDCA應答不佳PBC患者的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)OCA能明顯改善PBC患者的生化指標[26]。研究中顯示，OCA能使UDCA應答不佳PBC患者血清AKP較基線下降40% 。

對于應答不佳的PBC患者，除UBCA聯(lián)合OCA外，近年來已經有多項研究評估了貝特類藥物聯(lián)合UDCA治療對UDCA應答不佳的PBC患者的療效。在日本的一項研究中，19例對UDCA (600 mg/d)單藥治療呈現(xiàn)不完全應答的患者予苯扎貝特(400 mg/d)聯(lián)合UDCA (600 mg /d)治療3個月。3個月后，與UDCA單藥治療組相比，聯(lián)合治療組的生化指標(ALT、GGT、ALP和IgM)進一步降低。最近，一項非雙盲的前瞻性隨機對照研究報道，接受UDCA和苯扎貝特聯(lián)合治療(100～120個月)的27例PBC患者血清ALP水平、梅奧風險評分顯著降低。貝特類藥物治療PBC的療效與安全性仍需大樣本、多中心臨床試驗驗證。目前，苯扎貝特的Ⅲ期臨床試驗(NCT01654731)已完成，但結果尚未發(fā)表。雖然糖皮質激素有廣泛的抗炎作用，可以改善PBC患者的生化指標，但目前尚無研究表明糖皮質激素聯(lián)合UDCA治療PBC的療效優(yōu)于UDCA單藥，加上糖皮質激素副作用大，主流觀點認為PBC患者治療時不應加用糖皮質激素。有重疊綜合征的患者，單純應用UDCA不能應答時，通常需要糖皮質激素聯(lián)合治療。

中西醫(yī)結合治療在PBC的應用，能改善患者的生存質量，提高UDCA的治療效果。將70例PBC患者進行隨機對照實驗，對照組35例口服優(yōu)思弗治療，治療組35例在對照組的基礎上加用中藥治療，24周后，治療組總有效率明顯高于對照組(P<0.05 )，2組生化和肝纖維化指標均較治療前明顯改善(P<0.05 )，且治療組改善情況較對照組更加明顯(P<0.05 )，患者乏力、腹脹、厭食、皮膚瘙癢等癥狀改善治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)；將64隨機分為觀察組和對照組各32例，給予對照組丁二磺酸腺苷蛋氨酸和UDCA治療，觀察組在對照組治療的基礎上給予復方鱉甲軟肝片治療，治療24 w后，觀察組血清 ALT 、 AST 、TBIL、HA 、 LN 、 PC- III 和 IV- C 水平明顯低于對照組(P<0.05)，患者生活質量評分顯著提高(P<0.05)。對臨床78例患者進行隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)養(yǎng)陰通絡湯(方含白芍、西洋參、赤芍、丹參、五味子、桃仁、女貞子、旱蓮草、 炙甘草)聯(lián)合UDCA治療，12周后治療組總反應率為89. 74%，明顯優(yōu)于UDCA對照組(P<0.05)，ALP、TBIL、AST、GGT組間比較，治療組明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)，提示中西醫(yī)結合治療能夠明顯改善PBC肝功能，減緩肝纖維化進程，調節(jié)血清細胞因子水平。運用當歸芍藥湯(赤芍、丹參、茵陳篙、枸杞、當歸、廣郁金、茯苓、白術、地龍、炙鱉甲、大棗)聯(lián)合UDCA治療124例PBC，對照組62例給予UDCA治療，研究組62例給予當歸芍藥湯聯(lián)合UDCA治療，3個月后2組中醫(yī)癥狀積分均較治療前顯著降低(P<0.05)，且研究組顯著低于對照組(P<0.05)，研究組臨床治療總有效率顯著高于對照組(P<0.05) ，2組血清堿性磷酸酶(ALP)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT) 、γ-谷氨?；D移酶(GGT)、總膽紅素(TBIL)和天門冬氨酸氨基轉移酶(AST) 等水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，且研究組均顯著低于對照組(P<0.05)。由此可見，中西醫(yī)結合治療不僅能很好改善PBC的乏力、黃疸、瘙癢等癥狀，同時可以提高UDCA的應答率。

3 PSC

原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)發(fā)病機制尚不明確，是一種罕見的、病因不明的，以肝內和(或)肝外膽管炎癥、纖維化和管腔狹窄為特征的慢性膽汁淤積性肝病。能夠引起肝纖維化、肝硬化甚至是肝癌。目前對PSC尚無有效的治療方案，主要以藥物治療和內鏡治療為主。經皮膽道造影、經皮支架置入治療、外科治療及肝移植等也為PSC的治療手段。UDCA可改善PSC患者的生化指標和癥狀，但不能改善患者的生存率及發(fā)生肝癌的風險，對于成年PSC患者，不主張采用UDCA治療。內鏡及外科治療緩解膽汁淤積和改善生化指標效果顯著，對患者生存期無明顯改善，易誘發(fā)膽管癌。終末期PSC的唯一有效治療方法仍然是肝移植，術后5年生存率接近80%。

PSC的癥狀與“黃疸”類似，臨床上若出現(xiàn)以下情況可采用中醫(yī)藥治療：通常為彌漫性膽管硬化發(fā)展者；手術前改善全身情況和肝臟功能；手術后用以鞏固療效；激素治療副作用大，不能接受者；可作為綜合治療措施。