運(yùn)動(dòng)處方應(yīng)用于非酒精性脂肪性肝病患者治療作用和安全性評(píng)價(jià)*

張亞男，范竹萍

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是世界上最常見(jiàn)的慢性肝病，是終末期肝病和肝細(xì)胞癌的主要病因之一，與代謝綜合征和肥胖密切相關(guān)[1]。NAFLD 包括非酒精性脂肪肝(non- alcoholic fatty liver， NAFL) 和非酒精性脂肪性肝炎(non- alcoholic steatohepatitis， NASH)兩種病理學(xué)類型[2]。目前，尚無(wú)確切有效的治療NAFLD患者的藥物。一直以來(lái)，運(yùn)動(dòng)都被認(rèn)為對(duì)改善肝內(nèi)脂肪堆積有顯著的效果[3]。有氧運(yùn)動(dòng)(aerobic exercise，AE)、抗阻運(yùn)動(dòng)(resistance exercise，RE)和高強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)(high-intensity interval exercise，HIIT)都被證實(shí)對(duì)脂肪性肝病有改善作用。不同形式的運(yùn)動(dòng)減少肝內(nèi)脂肪的效果相近[4]。運(yùn)動(dòng)處方是指由運(yùn)動(dòng)健康指導(dǎo)師、運(yùn)動(dòng)處方師、康復(fù)醫(yī)師、康復(fù)治療師、社會(huì)體育指導(dǎo)員或臨床醫(yī)生等專業(yè)人員依據(jù)鍛煉者的年齡、性別、個(gè)人健康信息、醫(yī)學(xué)檢查、體育活動(dòng)的經(jīng)歷和體質(zhì)測(cè)試結(jié)果，如心肺耐力等，以健身或治療慢性病為目的，以處方的形式，制定系統(tǒng)化、個(gè)性化的體育活動(dòng)指導(dǎo)方案。雖然運(yùn)動(dòng)是NAFLD和NASH管理的基石之一，但與其他疾病，如2型糖尿病，相比，運(yùn)動(dòng)干預(yù)NAFLD的研究起步較晚，而且多為原則性運(yùn)動(dòng)干預(yù)，缺乏個(gè)體化精確的運(yùn)動(dòng)處方內(nèi)容。不同階段NAFLD的嚴(yán)重程度不同，對(duì)運(yùn)動(dòng)的耐受度也不同，而運(yùn)動(dòng)干預(yù)是否產(chǎn)生相關(guān)的損傷、安全性如何，則較少有研究涉及。國(guó)際上發(fā)布的關(guān)于NAFLD防治指南均推薦將運(yùn)動(dòng)作為治療的一部分。美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)(American Association for the Study of Liver Diseases)和美國(guó)胃腸病學(xué)學(xué)院和美國(guó)胃腸病學(xué)協(xié)會(huì)(American College of Gastroenterology, and American Gastroenterological Association)聯(lián)合發(fā)布的指南推薦采取中等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)[5]，而歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)-歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)-歐洲肥胖研究協(xié)會(huì)[European Association for the Study of the Liver (EASL)，European Association for the Study of Diabetes (EASD)，European Association for the Study of Obesity (EASO)]聯(lián)合發(fā)布的指南肯定了抗阻運(yùn)動(dòng)的益處，并推薦每周進(jìn)行150～200分鐘的中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)[6]。然而，由于NAFLD的疾病譜包含從NAFL、NASH、NASH相關(guān)肝纖維化、肝硬化和肝癌等一系列疾病，不同病期的NAFLD可能需要不同形式的運(yùn)動(dòng)干預(yù)，而根據(jù)患者自身病情和運(yùn)動(dòng)能力，也需要選擇個(gè)體化的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、運(yùn)動(dòng)時(shí)間和不同運(yùn)動(dòng)方式的組合。這些都是目前各指南尚未明確指出的問(wèn)題。另外，以往大多運(yùn)動(dòng)干預(yù)NAFLD患者的研究多以體質(zhì)量變化和肝酶水平變化為治療終點(diǎn)，如在一項(xiàng)含30例經(jīng)組織學(xué)確診的NASH患者的研究顯示，與那些沒(méi)有運(yùn)動(dòng)干預(yù)的患者比，中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)組患者血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平顯著降低[7]，但對(duì)其他指標(biāo)的改變，如肝纖維化和肝硬化的變化，研究結(jié)論并不一致。本研究制定了個(gè)體化的運(yùn)動(dòng)處方，觀察了對(duì)NAFLD患者的療效和安全性情況。

1 資料與方法

1.1 研究設(shè)計(jì)和納入標(biāo)準(zhǔn) 2017年10月～2018年3月在仁濟(jì)醫(yī)院健康保健中心進(jìn)行健康檢查者，招募經(jīng)超聲檢查診斷為脂肪性肝病，年齡為20～70歲的人群。排除標(biāo)準(zhǔn)為：病毒性肝炎、過(guò)量酒精攝入(男性>30 g/d，女性20 g/d)[8]、存在重要臟器功能不全、癌癥、糖尿病或心電圖檢查提示異常。所有受試者簽署了知情同意書。本研究已通過(guò)仁濟(jì)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核。

1.2 超聲檢查 使用帶3.5 MHz探頭的高分辨率B型超聲系統(tǒng)(德國(guó)西門子ACUSON X300)行腹部超聲檢查(腹部超聲檢查可以檢出>20%肝脂肪變性)[9]。根據(jù)亞太非酒精性脂肪性肝病工作組和中國(guó)肝病學(xué)會(huì)的建議，被診斷為NAFLD的參與者具有以下至少兩種情況：a)肝臟相對(duì)于腎臟的彌漫性回聲增強(qiáng)；b)超聲波束衰減；c)肝內(nèi)結(jié)構(gòu)可視性變差，且無(wú)過(guò)度飲酒史和其他肝臟疾病[10,11]。

1.3 肝臟脂肪含量和肝臟彈性檢測(cè) 使用海斯凱爾FIBROTOUCH-FT5000檢測(cè)。測(cè)量時(shí)，患者仰臥，右手放在頭后，暴露右側(cè)肋間隙。取劍突水平線、右腋中線或肋骨下緣所包括的區(qū)域?yàn)闄z測(cè)區(qū)域。探頭垂直，緊貼于皮膚，經(jīng)肋間隙檢測(cè)。以10次成功測(cè)定值的中位數(shù)為最終測(cè)定值。得到肝臟硬度測(cè)定(liver stiffness measurement， LSM)值，判定肝纖維化程度，并得到肝臟脂肪受控衰減參數(shù)(controlled attenuation parameter，CAP)判定脂肪變程度。參照《瞬時(shí)彈性成像技術(shù)(TE)臨床應(yīng)用專家共識(shí)(2018年更新版)的標(biāo)準(zhǔn)》，以LSM≥8.0 kPa為肝臟彈性異常，CAP≥240dB/m，而<265dB/m為肝臟輕度脂肪變性 ，CAP≥265dB/m為肝臟中度脂肪變性。

1.4 基本資料采集和其他臨床指標(biāo)檢測(cè) 進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查，內(nèi)容包括現(xiàn)病史、既往史、煙酒史、用藥史、過(guò)敏史、體力活動(dòng)或運(yùn)動(dòng)習(xí)慣、家族史。根據(jù)病歷資料，記錄血壓、心電圖、肝腎功能、空腹血糖、血脂。

1.5 分組方法 對(duì)受試者進(jìn)行編號(hào)，自www.random.org隨機(jī)數(shù)字發(fā)生器下載隨機(jī)序列進(jìn)行隨機(jī)分組。將59例受試者分為運(yùn)動(dòng)組(E組)和對(duì)照組(N組)

1.6 運(yùn)動(dòng)處方的制定 使用全套“健民4型國(guó)民體質(zhì)測(cè)試”設(shè)備(由上海體育學(xué)院陸大江教授提供)進(jìn)行運(yùn)動(dòng)前篩查和身高、體質(zhì)量測(cè)量。以體質(zhì)量(kg)除以身高的平方(m2)得到體質(zhì)指數(shù)(BMI)。使用Inbody體成分測(cè)試儀(Inbody370，韓國(guó))測(cè)量全身脂肪含量(fat mass of whole body，F(xiàn)MWB)、全身肌肉含量(lean mass of whole body，LMWB)、體脂百分比(FAT%)和腰圍(waist circumference，WC)。E組受試者佩戴 “健康豆”運(yùn)動(dòng)和心率監(jiān)測(cè)手環(huán)，收集基礎(chǔ)運(yùn)動(dòng)量2 w。以基礎(chǔ)運(yùn)動(dòng)量、運(yùn)動(dòng)習(xí)慣和重大疾病史為基礎(chǔ)，使用“健康評(píng)估系統(tǒng)V1.0”軟件(上海體育學(xué)院陸大江老師提供)制定運(yùn)動(dòng)處方。運(yùn)動(dòng)處方的制定考慮到了安全界限和有限界限，主要以心率為指標(biāo)，運(yùn)動(dòng)時(shí)安全有效的心率為最大心率的60%～85%，計(jì)算公式為(220-年齡)×(0.6～0.85)。運(yùn)動(dòng)處方包含以下內(nèi)容，1)有氧運(yùn)動(dòng)：分為負(fù)重運(yùn)動(dòng)、無(wú)負(fù)重運(yùn)動(dòng)。根據(jù)疾病史和體適能測(cè)試結(jié)果，當(dāng)NAFLD患者無(wú)肌肉、骨骼病變時(shí)，選擇步行、慢跑。伴肌肉骨骼病變或肥胖自身負(fù)重過(guò)高者，選擇水中運(yùn)動(dòng)、坐式功率自行車等。推薦強(qiáng)度為中等強(qiáng)度至較大強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)。每日有氧運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間為30 min。2)抗阻運(yùn)動(dòng)：運(yùn)動(dòng)方式選擇自由負(fù)重、彈力帶、啞鈴。每組運(yùn)動(dòng)重復(fù)8～12次，每日3組，組間間隔2～3 min，運(yùn)動(dòng)干預(yù)持續(xù)3 m。所有受試者下載軟件，佩戴相應(yīng)可穿戴監(jiān)測(cè)設(shè)備。研究人員每日監(jiān)測(cè)并與目標(biāo)運(yùn)動(dòng)量進(jìn)行比較，通過(guò)微信、電話等方式提高受試者依從性，完成監(jiān)督。抗阻運(yùn)動(dòng)每日10 min，由研究人員以視頻方式，監(jiān)督其完成。

1.7 飲食原則 對(duì)受試者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化飲食推薦，每日推薦推送可選擇食譜及飲食建議。

2 結(jié)果

2.1 受試者基本特征和干預(yù)前后指標(biāo)比較 最終納入研究的受試者59例(男42例，女17例，平均年齡為(45.7±8.4)歲，被隨機(jī)分為運(yùn)動(dòng)干預(yù)組(E組)33例和對(duì)照組(N組)26例。研究開始前，兩組受試者在BMI、全身肌肉脂肪含量、肝功能、血脂、LSM和CAP方面均無(wú)顯著性差異(表1)。在干預(yù)三個(gè)月后，E組受試者療效顯著(表1)。

表1 兩組受試者干預(yù)前后指標(biāo)比較

與對(duì)照組比，①P<0.05

2.2 安全性評(píng)價(jià) 在干預(yù)進(jìn)程中，無(wú)受試者因運(yùn)動(dòng)出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，無(wú)受試者因運(yùn)動(dòng)不能耐受而退出干預(yù)計(jì)劃。所有受試者腎功能、血壓、心電圖、血常規(guī)、尿常規(guī)無(wú)明顯異常。無(wú)受試者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)性損傷。在E組受試者中，有3人基線時(shí)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平略高于正常參考值(75 U/L)，在干預(yù)結(jié)束后降至正常。

3 討論

我們的生理結(jié)構(gòu)本來(lái)就是為運(yùn)動(dòng)而設(shè)計(jì)。每天久坐時(shí)間增加一小時(shí)，患NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)就增加4%。久坐還會(huì)增加二型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[12]。久坐和缺乏運(yùn)動(dòng)也是全球心血管疾病和全因死亡率的主要風(fēng)險(xiǎn)因素之一[13]。與之相對(duì)的，運(yùn)動(dòng)能夠?qū)Χ喾N疾病，如心血管疾病、糖尿病、代謝綜合征、非酒精性脂肪性肝病、慢性阻塞性肺疾病、慢性腎病等帶來(lái)有益的作用[14-17]。

有相當(dāng)多的研究證明運(yùn)動(dòng)對(duì)NAFLD有改善作用。2017年的一項(xiàng)Meta分析除了納入隨機(jī)試驗(yàn)，還包含了回顧性隊(duì)列研究，共包含了6000例NAFLD患者，結(jié)果顯示出運(yùn)動(dòng)可以顯著減少肝內(nèi)脂肪含量。有氧運(yùn)動(dòng)、抗阻運(yùn)動(dòng)和高強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)均可降低肝臟脂肪變性程度。盡管抗阻運(yùn)動(dòng)可能消耗的能量更少更適合心肺耐力較低的患者，但綜合來(lái)看以上三種運(yùn)動(dòng)降低肝內(nèi)脂肪含量的作用類似。

對(duì)于非酒精性脂肪性肝病患者，運(yùn)動(dòng)干預(yù)結(jié)果的評(píng)價(jià)多關(guān)注體質(zhì)量和酶學(xué)變化。在一些以肝內(nèi)脂肪含量和肝臟硬度作為評(píng)價(jià)指標(biāo)的運(yùn)動(dòng)干預(yù)研究中，運(yùn)動(dòng)降低肝內(nèi)脂肪含量的作用得到了肯定，而運(yùn)動(dòng)對(duì)反映肝纖維化的肝臟硬度值的作用卻不盡一致。檢測(cè)肝臟硬度的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)有氧運(yùn)動(dòng)降低了肝內(nèi)脂肪，但干預(yù)組和對(duì)照組肝臟硬度的變化無(wú)顯著差異。高強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，肝內(nèi)脂肪含量顯著減少、肝臟硬度也顯著下降了。

我們的研究中制定了更加明確的運(yùn)動(dòng)處方，在干預(yù)前進(jìn)行了健康篩查，在干預(yù)過(guò)程和結(jié)束后都有安全性評(píng)價(jià)，即使體質(zhì)量基數(shù)較大者也未出現(xiàn)相關(guān)運(yùn)動(dòng)損傷，如關(guān)節(jié)損傷等，表明NAFLD患者對(duì)運(yùn)動(dòng)干預(yù)的耐受性較好。運(yùn)動(dòng)處方的制定考慮了體適能測(cè)定，更加個(gè)性化。