肝衰竭患者血漿置換治療后血清膽紅素和凝血酶原活動度變化規律淺探*

羅 凌，鄧萬玉，彭 蕾，張振華，鄒桂舟

肝衰竭是由多種因素引起的嚴重的肝臟損害，導致其功能障礙，出現以高度黃疸、凝血功能障礙、肝性腦病、腹水等為表現的一組臨床癥候群，其病情進展迅速，病死率高，預后差[1]。因缺乏特效治療藥物，一般內科綜合治療療效差，而肝移植因供體、費用、醫療技術等原因而受到限制，人工肝支持治療應運而生并逐漸發展得到廣泛應用。血漿置換(plasma exchange，PE)是臨床常用的人工肝支持治療方法，通過膜式血漿分離器去除部分含有毒素的血漿，并將新鮮血漿或者替代液置換入體內，從而將患者血漿中抗原、抗體、免疫復合物、細胞因子等快速清除，促使內環境紊亂的恢復和病情的緩解[2]。國內外關于PE治療肝衰竭患者短期預后的研究甚多，但對影響預后的因素結論并不統一[3-5]，并且分析每次PE治療后膽紅素和凝血功能指標變化的規律研究甚少。本研究旨在探討影響肝衰竭患者PE治療后短期預后的因素，同時對PE術后膽紅素和凝血功能指標變化規律進行了觀察和分析。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2015年2月～2018年8月在我院肝病科住院的肝衰竭患者47例，男38例，女9例；年齡24～77歲，平均年齡為(42.6±11.8)歲。診斷標準及分型分期均符合我國2012年發布的肝衰竭診治指南[1]，其中慢加急性肝衰竭38例(早期14例，中期16例，晚期8例)，亞急性肝衰竭5例(早期2例，晚期3例)，急性肝衰竭4例(早期1例，中期1例，晚期2例)；病因方面：乙型肝炎病毒感染36例，自身免疫性肝炎2例，藥物性肝損傷5例，妊娠脂肪肝1例，病因不明3例。所有研究對象或家屬簽署知情同意書，本課題已通過我院醫學倫理委員會審批。

1.2 治療方法 給予補充白蛋白、新鮮血漿，維持水電解質平衡，積極防治并發癥處理。使用WLXGX-888 血液凈化人工肝支持系統和意大利貝爾公司生產的MPS05型血漿分離裝置。根據病情行PE治療，置換血漿量為 2200～2700 ml，設置血液流速為80～120 ml/min，血漿分離速度為30～50 ml/min。常規應用抗凝劑、地塞米松和葡萄糖酸鈣。在治療過程中，嚴密監測生命體征，觀察病情變化和不良反應。間隔2～4 d進行1次治療，每例予以1～6次，平均(2.6±1.0)次。

1.3 隨訪 對所有患者隨訪12 w，收集并記錄臨床指標。

2 結果

2.1 一般資料 本組47例患者共接受121例次PE治療。在治療12 w末，生存22例(46.8%)，死亡25例；兩組在年齡、首次PE術前3天MELD評分、基線凝血指標和并發肝性腦病的改善方面有統計學差異(P<0.05，表1)。

表1 兩組基線資料比較

2.2 影響肝衰竭患者預后因素的Logistic分析 將單因素分析中有統計學差異的指標如年齡、并發肝性腦病、MELD評分、基線APTT、PTA等進行共線性分析，將無共線性因素進行二元Logistic回歸分析，結果顯示，年齡(OR=1.277，95%CI：1.002～1.626，P=0.048)和基線PTA(OR=0.648，95%CI：0.484～0.965，P=0.031)是影響患者短期預后的獨立危險因素。

2.3 多次PE術后血清膽紅素和PTA變化情況 由于PE治療超過三次以上的患者比較少，可能造成統計檢驗偏差大，故選擇前三次PE治療前后相關指標進行統計學分析，結果發現首次PE治療后血清膽紅素與術前水平呈正相關(P<0.05，圖1)。在首次PE治療后，PTA升高最顯著(P<0.05)，而每次治療后血清膽紅素的下降比較穩定(表2)。

圖1 PE術前與術后肝衰竭患者血清總膽紅素水平相關性分析 首次PE術后血清總膽紅素與術前水平呈正相關

表2 多次PE后指標變化

3 討論

PE具有血液替換作用，是臨床常用的治療肝衰竭的有效方法之一，自1914年提出至今其技術已逐步發展并廣泛應用于臨床[6-8]，對肝衰竭早期患者有良好的應用效果，影響預后的因素也一直為臨床工作者所重點關注[9-11]。

PE作為肝衰竭的治療手段之一，為肝臟修復提供時間和機會，但其治療的預后與肝臟再生能力密切相關，即與肝細胞壞死的速度和程度、肝細胞再生修復的快慢、毒素和炎性介質對全身各臟器的毒性作用相關聯[12，13]。本研究顯示治療前PTA水平和年齡是影響治療療效的獨立因素。有研究表明患者年齡是重要的影響因素之一[14]，可能與年齡大的患者肝細胞的衰老快，而再生能力下降[15]。PTA是診斷肝衰竭的重要實驗室指標。在肝細胞受損時，其合成凝血因子的能力下降，而肝衰竭時因正常肝細胞的大量壞死，凝血因子驟減，PTA隨之下降。同時，有研究表明PTA的持續異常降低提示預后差[16]。本研究發現在人工肝治療前患者血清TBIL升高水平或PTA下降水平不是影響肝衰竭患者預后的因素，可能本組患者血清膽紅素水平未達到極高的水平。有臨床醫生發現PE治療結束時患者血清膽紅素水平變化和PTA升高水平與預后無明顯的相關，但他們提出血清TBIL和PTA的反彈是預后差的風險因素[17]。由于本研究納入患者數量少，未對術后各指標的反彈情況進行統計分析，可能導致統計學結果的偏倚。在PE治療過程中，隨著患者體內血漿的分離和被遺棄，相關的炎癥細胞因子水平也隨之發生變化，如有醫生發現PE能降低血清細胞因子水平，這些炎癥因子下降的程度對短期預后有一定的影響[18]。

經PE治療后，肝衰竭患者血清膽紅素和PTA的改善程度較內科藥物治療有明顯的提高。臨床醫生高度關注PE術后血清TBIL下降水平或PTA升高程度。本研究在PE治療后患者血清TBIL下降水平與術前TBIL水平存在高度線性相關性，可初步預測患者單次PE術后TBIL的清除情況，對膽紅素下降率的分析可以進一步驗證上述相關關系。觀察首次PE前后血清膽紅素的變化規律，可能幫助決定何時再次進行PE治療。立竿見影的效果提高來患者的信心，提高了治療的積極性。盡早實施人工肝治療可為肝臟的修復和再生提供相對穩定的內環境。

本研究發現PE術前PTA水平與術后PTA升高水平亦存在線性相關，術前PTA逐漸升高趨于正常時，其術后PTA水平將相對恒定。當患者凝血功能逐漸恢復時，以新鮮冰凍血漿為置換液的血漿置換補充凝血因子的緊迫性下降，可根據病情變化情況，酌情決定再次行PE的必要性。有研究結果提醒臨床醫務工作者適當更換不同組合的非生物型人工肝模式更為有益[19,20]。近年來，雙重血漿分子吸附技術(DPMAS)被臨床工作者重視和應用，其特異性的陰離子吸附樹脂增加了對膽紅素的清除能力，同時大大減少了血漿的用量，為血源緊張時期重癥肝病患者帶來治療的希望。

本研究分析發現PE治療肝衰竭患者的療效尚可，患者在完成的1～3次人工肝治療術后血清膽紅素水平下降和PTA升高水平對判斷療效有重要的意義。同一患者在完成數次PE治療后血清膽紅素下降和PTA上升是能夠保證的。

綜上所述，PE治療肝衰竭患者術后血清膽紅素下降顯著，經簡單的計算可預估膽紅素下降情況和凝血功能恢復情況。在臨床上能更好地與患者及其家屬溝通。本研究為單中心的回顧性研究，資料的完整性一般，不能排除本研究之外的其他相關因素對療效的影響。因此，本研究的結果有待更大樣本量和多中心研究結果的證實。由于本研究納入了不同病因、不同臨床類型和分期的患者，可能造成結論偏倚。尤其是納入的4例急性肝衰竭患者全部死亡，可能對結果造成了影響。病情分期也顯著影響治療療效，也影響了對PE治療療效的判斷。一般來說，單純的PE治療只能對早期慢加急性和亞急性肝衰竭患者有益，而對中晚期或慢性肝衰竭患者療效較差。診斷標準的掌握和資料獲得的可靠性都會影響對結果的分析。這些都需要在以后的研究中加以控制。