KDIGO和ICA標準診斷住ICU的肝硬化患者急性腎損傷效能研究*

張 銘，蒲 琳，熊號峰，向 攀，劉景院

急性腎損傷(AKI)是肝硬化的常見并發癥，約占住院肝硬化患者的19%[1]。AKI在入ICU的肝硬化患者中更為普遍，發生率高達50%～80%[2-5]。AKI是肝硬化患者預后的獨立危險因素，AKI的發生會導致肝硬化患者預后顯著惡化[6]。危險損傷衰竭喪失終末期腎病(RIFLE)、急性腎損傷網絡(AKIN)和改善全球腎臟病預后(KDIGO)標準一直以來都廣泛用于肝硬化患者AKI的診斷。Pan H et al在重癥肝硬化患者中比較了RIFLE、AKIN和KDIGO標準診斷AKI的效能，發現KDIGO標準要優于RIFLE和AKIN標準[3]。最近，國際腹水俱樂部(ICA)針對肝硬化人群提出了一項新的AKI診斷標準[7]，其中取消了尿量這一指標，可能是由于肝硬化合并腹水患者通常都存在水鈉潴留，導致尿量不能準確地反映真實的腎功能狀況[8]。此外，在普通病房住院的肝硬化患者通常很少被監測每小時尿量。重癥肝病患者出現少尿會導致住院病死率增加3倍[9]。因此，每小時尿量可能更加重要[10]。本研究探討了應用ICA和KDIGO標準診斷重癥肝硬化患者AKI的效能，現將結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究在設計和實施的過程中都嚴格遵守了《赫爾辛基宣言》，本研究方案經首都醫科大學附屬北京地壇醫院醫學倫理委員會審核通過。2010年～2015年北京地壇醫院ICU收治的245例肝硬化患者，入住ICU的標準依據《ICU患者轉入、轉出和分類指南》[11]。排除標準為：慢性腎病、尿路梗阻、肝癌破裂出血、急性心腦血管事件、急性胰腺炎、胃腸道穿孔、腸梗阻和妊娠。本研究收集的臨床數據主要包括人口學資料、主要診斷、肝硬化相關并發癥、血生化、尿量、APACHE II評分、SOFA評分、Child評分、住院時間、住ICU時間。主要結局事件為住院死亡。

1.2 定義 肝硬化診斷主要依據肝活檢、內鏡和影像學檢查或者既往病史[12]。膿毒癥定義為感染導致SOFA評分急性升高大于或等于2分[13]。自發性細菌性腹膜炎(SBP)定義為腹水中性粒細胞計數大于250/μL[14]。根據West Haven標準診斷肝性腦病[15]。根據超聲和體格檢查診斷腹水[16]。根據ICA標準[7]和KDIGO標準[17]診斷AKI。基線肌酐定義為入院前3個月內最近一次肌酐水平。對3個月內無肌酐檢測結果者，則以入院后第一次肌酐值為基線肌酐[7]。

2 結果

2.1 一般資料 納入245例肝硬化患者，男性200例，女性45例；平均年齡為56.1±5.3歲。肝硬化的病因為乙型肝炎95例(38.8%)、酒精性肝病64例(26.1%)、丙型肝炎12例(4.9%)、自身免疫性肝炎24例(9.8%)、多種病因24例(9.8%)和病因不明26例(10.6%)。入住ICU的主要原因為上消化道出血56例(22.9%)、膿毒癥50例(20.4%)、肝性腦病47例(19.2%)、呼吸衰竭30例(12.2%)、肝衰竭36例(14.7%)和急性腎衰竭26例(10.6%)。住院死亡156例(63.7%)。生存組和死亡組臨床資料見表1。

生存(n=89)死亡 (n=156)年齡 (歲)52.89±13.057.94±12.6男性(%)86.578.8肌酐 (μmol/L)79.7(65.1～125.0)153.5(90.8～259.4)白蛋白(g/L)29.4(25.4～33.8)27.7(24.7～31.4)總膽紅素(μmol/L)51.7(25.2～177.6)119.6(51.5～351.7)INR1.66(1.36～2.05)1.96(1.60～2.64)尿量 (L/24h)1.80(1.42～2.32)0.89(0.30～1.63)腹水 (%)89.996.2肝性腦病 (%)51.768.6SBP (%)53.978.2上消化道出血 (%)38.247.4膿毒癥 (%)16.950.6SOFA評分7(5～9)11(8～13)APACHE II評分14(10～20)22(16～28)Child評分11(9～12)13(12～14)

2.2 基于ICA和KDIGO標準診斷的AKI發生率比較 以ICA標準和KDIGO標準診斷的AKI情況見表2。根據ICA標準，重癥肝硬化患者AKI發生率為58.4%；根據KDIGO標準，這些患者AKI發生率為63.3%。根據ICA標準有102例無AKI，但在這些無AKI的患者中，根據KDIGO標準，有3例被診斷為1期AKI，5例被診斷為2期AKI，還有5例被診斷為3期AKI。根據ICA標準診斷為1期AKI的患者64例，其中10例根據KDIGO標準被診斷為2期AKI，11例根據KDIGO標準診斷為3期AKI。根據ICA標準診斷為2期AKI患者有38例，其中13例根據KDIGO標準被診斷為3期AKI。根據ICA標準診斷為3期AKI的患者有41例。在入組的245例患者中，有198例患者的AKI分期無論用ICA標準還是KDIGO標準都是一致的，占總入組患者人數的80.8%。通過相關性分析顯示ICA標準和KDIGO標準診斷有很強的相關性(斯皮爾曼等級相關系數r=0.855，P<0.01)。根據KDIGO標準有13例患者被診斷，而根據ICA標準沒有被診斷為AKI。但是，在13例沒有被ICA標準診斷為AKI的患者中，有11例在住院期間死亡，其病死率要顯著高于那些沒有發生AKI的患者(84.6%對37.1%，P<0.001)。

表2 ICA標準和KDIGO標準診斷AKI及其分期(%)比較

2.3 住院死亡的危險因素分析 經單因素分析，年齡、血清肌酐、總膽紅素、INR、入ICU 24 h尿量、腹水、肝性腦病、SBP、膿毒癥、SOFA評分、APACHE II評分和Child-Pugh評分這些指標在住院死亡組和生存組之間存在顯著差異(P<0.05)。將這些指標納入Logistic回歸模型行多因素分析，結果ICA標準診斷的AKI(OR=1.547)、膿毒癥(OR=4.330)、尿量(OR=0.368)和Child-Pugh評分(OR=1.286)是重癥肝硬化患者住院死亡的獨立危險因素(表3)。當采用KDIGO標準診斷AKI時，其OR值會從1.547增加到1.703。隨著AKI分期的升高，住院死亡的風險隨之增加(表4)。

表3 重癥肝硬化患者住院死亡獨立危險因素

*以ICA標準診斷，而應用KDIGO標準診斷時，其OR值會增加到1.703

表4 不同標準診斷的AKI分期患者住院病死率及其OR值比較

2.4 不同標準診斷AKI對住院死亡的預測能力 根據Hosmer-Lemeshow檢驗的擬合優度結果，ICA標準(x2=2.600，P=0.273)和KDIGO標準(x2=0.235，P= 0.889)對重癥肝硬化患者住院死亡都有很好的預測準確性。ICA標準對重癥肝硬化患者住院死亡預測能力的AUROC為0.708，而KDIGO標準為0.762，兩者差異顯著(P< 0.05)。因此，與ICA標準比，應用KDIGO標準對肝硬化患者住院死亡的預測能力更強(圖1)。

圖1 KDIGO標準和ICA標準預測住院死亡的受試者工作特征曲線 KDIGO: AUROC=0.762 (95%CI 0.701～0.824, P<0.001)；ICA: AUROC=0.708 (95%CI 0.641～0.775，P<0.001) KDIGO對ICA， * P=0.014

3 討論

自2010年到2015年，在北京地壇醫院ICU收治的肝硬化患者中，根據ICA標準診斷的AKI發生率為58.4%，而根據KDIGO標準診斷則為63.3%。AKI是肝硬化患者住院死亡的獨立危險因素。AKI的嚴重程度與住院死亡的風險顯著相關。KDIGO標準與住院死亡的風險相關程度更高。KDIGO標準比ICA標準對入住ICU的肝硬化患者住院死亡的預測能力更強。

在本研究中，根據KDIGO標準可以診斷為AKI的有13例患者，但是根據ICA標準卻不能診斷AKI。這些病人的住院病死率與無AKI患者之間有明顯差異。他們的血清肌酐水平都不符合AKI的診斷標準，但是他們可以通過KDIGO標準中的尿量標準被診斷為AKI。尿量之所以被納入了KDIGO標準作為AKI的診斷指標之一，是因為之前許多研究發現尿量的減少通常是腎損傷發生之后第一時間出現的征象[17]。但是，對于肝硬化患者，尿量這一指標存在一些問題。肝硬化患者通常都會存在水鈉潴留，從而導致尿量不能準確地反映腎功能[8]。因此ICA標準取消了尿量這一指標。但是最近一項研究顯示，存在少尿的重癥肝病患者住院病死率會增加3倍[9]。在我們的研究中尿量也是肝硬化患者住院死亡的獨立危險因素。由于取消了尿量這一重要的預后因素，從而導致ICA標準對預后的預測能力不如KDIGO標準強。盡管如此，基于ICA標準診斷的AKI仍然是肝硬化患者的獨立危險因素[19-22]。雖然本研究顯示ICA標準的預后預測能力不如KDIGO標準，但我們仍須要慎重做出這一論斷。本研究作為一個小樣本的回顧性隊列研究，證據級別有限，不足以在ICA標準和KDIGO標準的優劣比較方面作出一錘定音的結論。事實上，急性透析質量倡議(ADQI)和ICA專家在2010年3月的時候就已經組成了一個工作組，討論肝硬化患者的腎功能損傷的定義[23]。在那次討論中，肝硬化患者的AKI于2011年首次被定義，但是尿量標準并沒有被納入其中。其實無論是肌酐還是尿量都不是理想的AKI指標，但是由于目前缺乏AKI診斷的金標準，血清肌酐和尿量仍然在AKI診斷中占有核心地位。也許尿量不適用于肝硬化患者AKI的診斷，但是我們也很難忽視這一事實，即少尿與肝硬化患者的預后有很強的相關性。也許尿量對于診斷肝硬化患者的AKI并不準確，但是，我們不能否認尿量仍能夠成為ICU肝硬化患者預后預測的一項重要的指標。

我們的研究仍然存在一些局限性。首先，本研究是一項單中心研究，需要多中心臨床試驗進一步確證；第二，本研究是一項回顧性研究，不過由于本研究對象為ICU患者，ICU病歷資料記錄十分詳實，能在一定程度上避免回顧性研究經常會遇到的信息不全等問題；第三，本研究的人群為重癥肝硬化人群，本研究結論對于非重癥肝硬化患者是否適用，仍需進一步研究。

肝硬化患者AKI的發生率非常高，發生AKI時會導致預后明顯惡化。ICA標準和KDIGO標準都能很好地預測肝硬化患者的住院死亡。通過進一步的分析研究，我們發現KDIGO標準比ICA標準對預后的預測能力更強。我們相信KDIGO標準是一項很好的臨床評分系統，能夠對ICU肝硬化人群的預后進行很好地分層，為我們在臨床醫療活動中提供了一個很好的評估患者病情的預后模型。