比阿培南聯合莫西沙星對老年重癥肺炎患者炎性指標及不良反應的影響

龔 敬，陸 偉，史 剛，張肖難，劉 麗

(安徽醫科大學附屬宿州醫院/安徽省宿州市立醫院重癥醫學科，安徽 宿州 234000)

肺炎是嚴重威脅人類健康的重要疾病，尤以重癥肺炎(Severe pneumonia，SP)病死率高[1]。老年群體隨年齡增長，機體各項生理機能衰退，致病菌易感性升高，成為SP高發群體，給社會及家庭帶來沉重精神、經濟負擔。近年隨著對SP局部及全身炎癥反應的研究深入，臨床逐漸認識到SP發病發展并未完全因細菌毒素直接損傷所致，還與致病菌感染誘發機體T淋巴細胞異常活化、增殖及炎性反應關系密切[2]。比阿培南、莫西沙星均為臨床常用抗感染藥物，前者可通過強效抑制細菌細胞壁合成而發揮抗菌作用，后者是人工合成喹諾酮類抗菌藥，能通過干擾Ⅱ、Ⅳ拓撲異構酶活性，控制DNA拓撲及復制、修復、轉錄等過程，發揮抗菌活性，但二者聯合應用效果如何，相關臨床報道仍較少。為進一步提高SP治療效果，本研究旨在從炎癥反應、用藥安全性及T淋巴細胞亞群分子表達等方面探究比阿培南聯合莫西沙星治療效果?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料:回顧性選取2016年6月至2019年7月我院老年SP患者81例，按治療方案不同分為3組，各27例。①均符合SP診斷標準[3]；②年齡≥60歲；③入組前未經相關治療；呼吸頻率>30次/min；④PaO2/FiO2<250mmHg；⑤胸部X線示病變累及多肺葉或雙肺。排除標準：①近期(1周內)存在抗生素應用史；②伴嚴重全身性病變急性期者；③存在惡性腫瘤疾病者；肺結核者；④合并其他感染性疾病者；精神異常者；⑤本研究藥物禁忌者。3組性別、年齡、體質量指數、基礎疾病、病程、臨床肺部感染(CPIS)評分、急性生理和慢性健康(APACHE-Ⅱ)評分等基礎資料均衡可比(P>0.05)，見表1。

表1 兩組臨床資料對比

1.2 方 法

1.2.1 治療方法:3組均實施常規治療，包括對癥支持治療、鎮靜、液體復蘇治療、支氣管擴張、營養支持、祛痰、機械通氣、免疫調節等措施。①觀察組予以比阿培南(南京正大天晴藥業股份有限公司，國藥準字H20080743)聯合莫西沙星(南京優科制藥有限公司，國藥準字H20130039)治療：0.3g比阿培南+100mL氯化鈉注射液(0.9%)，靜滴，3次/d；0.4g莫西沙星+250mL氯化鈉注射液(0.9%)，靜滴，1次/d。②對照1組予以比阿培南治療，對照2組予以莫西沙星治療，用法用量同觀察組。均持續給藥7d為一個療程，連續治療2個療程觀察效果。治療過程中注意觀察、記錄生命體征、痰液、血氧飽和度變化。

1.2.2 檢測方法:①炎性因子檢測：非抗凝真空管取肘靜脈血2mL，離心9min(半徑8cm，轉速3500r/min)，取血清，置液氮保存待測。以全自動酶標儀測降鈣素原(PCT)、采用全自動五分類血液細胞儀測定WBC水平，采用免疫比濁法測定hs-CRP水平。②T淋巴細胞亞群分子水平檢測：以肝素抗凝管取肘靜脈血8mL，分裝a、b、c、d 4個EDTA-K3抗凝管內，分別加5μl單克隆抗體，室溫孵育20min；加1mL FACS溶解液，混旋器混勻，置暗處室溫孵育10min，離心5min(1000r/min)，去上清液，留殘液50μl，加入2mL PBS洗滌，混旋器混勻，離心5min(1000r/min)，去上清液，加500μl PBS混勻，以全自動流式細胞儀(杭州艾森生物有限公司，NovoCyte D1041型)測CD3、CD4、CD8 水平。③病原菌檢測：以纖維支氣管鏡經人工氣道直視下深入膿性分泌物部取1～3mL痰液置無菌密閉容器即刻送檢，分別接種于羊血平板、麥康凱平板、巧克力平板，置普通溫箱孵育(35℃)，得到單個菌落，參考革蘭染色、氧化酶、菌落特征初步鑒定，并采取全自動細菌鑒定系統鑒定。試劑、試劑盒為儀器配套提供，相同資深專科檢驗醫師規范完成。

1.3 觀察指標:①療效判定標準：痊愈：體溫恢復正常，癥狀、體征消失，胸部X線示炎癥基本吸收或完全吸收，痰培養致病菌被清除；顯效：體溫恢復正常，癥狀、體征基本消失，痰培養致病菌被清除，胸部X線示炎癥吸收>50%，但未完全消失；有效：體溫恢復正常，癥狀、體征顯著改善，胸部X線示炎癥部分吸收(≤50%)，痰培養致病菌陽性；無效：未達有效標準?？傆行?(痊愈+顯效+有效)/總例數×100%。②臨床癥狀及體征改善時間。③治療前后病原菌檢出率。④炎性因子[血清降鈣素原(PCT)、白細胞計數(WBC)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)]。⑤T淋巴細胞亞群(CD3、CD4、CD8)水平。⑥對比3組不良反應發生情況。

2 結 果

2.1 療效:觀察組總有效率92.59%較對照1組、對照2組高(P<0.05)；對照1組、對照2組總有效率對比，差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 三組療效對比n(%)

注：與觀察組對比，aP<0.05

2.2 臨床癥狀及體征改善時間:觀察組機械通氣時間、退熱時間、痰液性狀改變時間、白細胞下降時間、肺部炎癥明顯吸收時間較對照1組、對照2組短(P<0.05)，見表3。

表3 三組臨床癥狀及體征改善時間對比

注：與觀察組對比，aP<0.05

2.3 病原菌檢出率:治療前共檢出病原菌77株，三組革蘭陰性菌、革蘭陽性菌檢出率對比，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后共檢出病原菌23株，觀察組未檢出革蘭陽性菌，革蘭陰性菌檢出率7.41%較對照1組、對照2組低(P<0.05)，見表4。

表4 三組病原菌檢出率對比n(%)

注：與觀察組對比，aP<0.05；△值代表同組治療前后同一指標變化幅度；與觀察組△值對比，bP<0.05

2.4 炎性因子:治療前3組血清PCT、WBC、hs-CRP水平對比，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后觀察組血清PCT、WBC、hs-CRP水平低于對照1組、對照2組(P<0.05)，見表5。

表5 炎性因子對比

注：與觀察組對比，aP<0.05；△值代表同組治療前后同一指標變化幅度；與觀察組△值對比，bP<0.05

2.5 T淋巴細胞亞群水平:治療前3組CD3、CD4、CD8水平對比，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后觀察組CD3、CD4、CD8水平均高于對照1組、對照2組(P<0.05)，見表6。

表6 三組T淋巴細胞亞群水平對比

注：與觀察組對比，aP<0.05；△值代表同組治療前后同一指標變化幅度；與觀察組△值對比，bP<0.05

2.6 不良反應發生情況:3組不良反應發生率對比，差異無統計學意義(P>0.05)，見表7。

表7 三組不良反應發生率對比n(%)

3 討 論

SP治療困難，病死率高，加之老年SP患者合并癥多、自身生理機能差，盡管予以對癥支持治療、營養支持、免疫調節等綜合方案治療，仍有超過20%患者病死[4]。研究顯示，合并感染、病原菌變異性是影響病死率的獨立危險因素[5]。

莫西沙星為第四代喹諾酮類藥物，其對革蘭陰性、陽性菌及支原體等多種致病微生物具有良好抗病活性，且具有半衰期長、生物利用度高、不良反應少等優勢。薛世民等[6]研究顯示，針對60～79歲支原體肺炎患者加用莫西沙星可將總有效率提高至97.50%，效果顯著。本研究結果顯示，莫西沙星治療老年SP總有效率為62.96%，與何清等[7]研究結果近似，其效果欠佳，可能與單純支原體肺炎相比SP病情更復雜有關。比阿培南是一種新型β內酰胺碳青霉烯類抗菌藥物，與莫西沙星作用機制不同，能通過強效抑制細菌細胞壁合成，發揮抗菌活性，與莫西沙星聯合具有協同抑菌或殺菌活性。本研究首次將比阿培南聯合莫西沙星應用于老年SP治療，結果顯示，聯合用藥的觀察組患者總有效率92.59%高于單獨用藥的對照1組、對照2組患者(P<0.05)，且不良反應較少，說明此方案具有可行性，符合臨床用藥安全原則。另外，馬麗蘋等[8]研究顯示，比阿培南聯合左氧氟沙星治療老年SP能有效清除致病菌，抑制內毒素釋放，降低感染性休克發生風險。本研究結果也證實，比阿培南聯合莫西沙星能強化抗菌活性，且可縮短患者機械通氣時間、退熱時間、痰液性狀改變時間、白細胞下降時間、肺部炎癥明顯吸收時間，促進康復。

此外，臨床研究已證實，免疫激活或/和免疫抑制參與SP病理生理過程[9]。SP發病過程中T淋巴細胞首先過度活化增殖，此后消耗增加，抑制增殖，凋亡加劇，T淋巴細胞水平降低，并伴大量炎癥因子持續生成。本研究檢測發現，老年SP患者普遍存在PCT、WBC、hs-CRP水平升高，CD3、CD4、CD8水平降低等現象，表明在感染情況下，為維持內環境穩定，機體細胞免疫啟動，T淋巴細胞活化、增殖、分化成效應細胞，而是降低，患者存在免疫抑制。CD3、CD4、CD8是具有正負調節功能的一對重要T淋巴細胞亞群分子[10]。體內外研究指出，協同刺激通路能介導促進T淋巴細胞生長、分化、細胞因子產生等過程，防止T淋巴細胞異常凋亡[11]。而炎癥因子可調節機體炎性反應信號通路，提高體內活性氧含量，誘導NF-ΚB進入細胞核，激活炎性反應，并引起級聯反應，加劇T淋巴細胞消耗、凋亡，加重SP病情[12]。本研究結果顯示，聯合用藥下觀察組血清PCT、WBC、hs-CRP水平顯著降低，CD3、CD4、CD8水平升高(P<0.05)，分析可能是因病原體持續刺激下配體分子，致T細胞處于“抑制”狀態，反饋調節炎癥因子及CD3、CD4、CD8低表達，此過程具有可逆性，當聯合用藥強效清除病原體后T淋巴細胞活化、增殖、分化能力恢復。比阿培南具有較高穩定性，抗菌活性強大，對革蘭陰性菌、陽性菌等，尤其是銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌具有強大抗菌活性；莫西沙星靶點拓撲異構酶Ⅱ，對革蘭陰性菌具有極強針對性，而靶點拓撲異構酶Ⅳ對革蘭陽性菌具有針對性，抗菌譜廣，活性強，耐藥率低。本研究聯合用藥治療后觀察組未檢出革蘭陽性菌，革蘭陰性菌檢出率7.41%較對照1組、對照2組低(P<0.05)，提示聯合用藥致病菌清除更徹底，可能是觀察組炎性指標恢復顯著的又一主要原因。

綜上可知，比阿培南聯合莫西沙星治療老年SP能通過抑制炎癥反應，改善免疫功能，提高治療效果，且不良反應少，安全性高。但本研究未探究炎癥因子PCT、WBC、hs-CRP水平與CD3、CD4、CD8表達是否存在相關性及通過哪種通路形成反饋調節關系，需后期進一步論證。