前列地爾聯(lián)合非諾貝特對(duì)糖尿病腎病患者尿足細(xì)胞相關(guān)蛋白和腎功能保護(hù)的影響

孫 楓, 張 蕊, 趙郁松

(揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 揚(yáng)州 225000)

糖尿病腎病為糖尿病患者最嚴(yán)重的合并癥之一，其早期癥狀不明顯，以微量蛋白尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)，隨著疾病的不斷進(jìn)展，可引起腎臟的器質(zhì)性病變，導(dǎo)致腎功能異常，是糖尿病患者死亡的主要危險(xiǎn)因素[1]。糖尿病腎病的治療難度較大，藥物是其主要治療手段，非諾貝特為貝特類的代表藥物之一，其調(diào)脂作用已達(dá)到共識(shí)，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)[2]，其可用于糖尿病腎病的治療，但就目前狀況而言，單一用藥難以達(dá)到良好療效，且療程相對(duì)較長(zhǎng)。前列地爾為血管活性藥物，擴(kuò)血管作用較強(qiáng)，能夠抑制血小板聚集，改善微循環(huán)，其在糖尿病腎病中的治療效果已得到臨床研究證實(shí)[3]。但臨床缺乏二者聯(lián)合作用的報(bào)道，相關(guān)作用機(jī)理也有待探討。目前研究表明[4]，足細(xì)胞作為一種高度終末分化細(xì)胞，是導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)屏障通透性變化及蛋白尿發(fā)生的主要細(xì)胞，可參與糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。因此觀察治療前后相關(guān)指標(biāo)的變化在藥物療效評(píng)價(jià)中有重要價(jià)值。本研究主要分析前列地爾聯(lián)合非諾貝特對(duì)糖尿病腎病患者尿足細(xì)胞相關(guān)蛋白和腎功能保護(hù)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料:選擇2018年1月至2018年12月在我院接受治療的112例糖尿病腎病患者，依據(jù)簡(jiǎn)單隨機(jī)法簡(jiǎn)單隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組(n=54)和觀察組(n=58)，對(duì)照組男30例，女24例；年齡41～73歲，平均(58.15±6.92)歲；糖尿病病程6～22年，平均(11.20±1.95)年；糖尿病腎病病程6個(gè)月至3年，平均(1.87±0.18)年；平均動(dòng)脈壓(82.46±6.83)mmHg；平均總膽固醇(5.91±0.68)mmoL/L；平均甘油三酯(1.87±0.24)mmoL/L；平均低密度脂蛋白-C(LDL-C)(3.06±0.33)mmoL/L；平均高密度脂蛋白-C(HDL-C)(1.24±0.13)mmoL/L；合并癥：高血脂16例，高血壓32例。觀察組男26例，女32例；年齡43～75歲，平均(60.03±6.14)歲；糖尿病病程6～20年，平均(11.58±1.24)年；糖尿病腎病病程6個(gè)月至3年，平均(1.93±0.15)年；平均動(dòng)脈壓(83.01±5.59)mmHg；平均總膽固醇(6.11±0.64)mmoL/L；平均甘油三酯(1.82±0.27)mmoL/L；平均LDL-C(2.98±0.37)mmoL/L；平均HDL-C(1.21±0.16)mmoL/L；合并癥：高血脂13例，高血壓29例。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究均得到家屬及患者知情同意，且通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 入選與排除標(biāo)準(zhǔn):納入標(biāo)準(zhǔn)：符合糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：2型糖尿病病史明確，且病程多在6年以上，近6個(gè)月內(nèi)尿白蛋白排出率持續(xù)2次超過(guò)30mg/24h或20μg/min，或伴腎病綜合征的臨床特點(diǎn)，常伴眼底微血管瘤、高血壓等表現(xiàn)，并經(jīng)腎組織活檢提示彌漫性腎小球硬化及腎小球結(jié)節(jié)性硬化；心、腦、肺等重要臟器無(wú)明顯病變；血糖、血壓控制良好；無(wú)本研究藥物使用禁忌癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥；多囊腎、狼瘡腎、痛風(fēng)腎及慢性腎炎等所致急慢性腎功能病變；腎功能衰竭；惡性腫瘤；近期接受RAS系統(tǒng)阻斷藥；哺乳或者妊娠階段。

1.3 方法:兩組患者均常規(guī)口服降糖藥，合理控制血糖，期間均配合健康教育、糖尿病飲食、合理運(yùn)動(dòng)、控制血壓等治療。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用非諾貝特治療，口服0.2g非諾貝特，每天1次，持續(xù)治療3個(gè)月。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合前列地爾治療，靜脈滴注10μg前列地爾，每天1次，持續(xù)治療1個(gè)月。于治療3個(gè)月時(shí)評(píng)估藥物療效，并記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 觀察指標(biāo):臨床療效參照《臨床疾病診斷與療效判斷標(biāo)準(zhǔn)》[5]進(jìn)行，癥狀和體征消失，血糖和HbA1c正常，尿白蛋白排泄率下降超過(guò)50%或恢復(fù)正常，24h尿蛋白定量降低超過(guò)50%，腎功能指標(biāo)恢復(fù)正常為治愈；癥狀、體征改善或者減輕，血糖及尿白蛋白排泄率有所降低，但未達(dá)到治愈標(biāo)準(zhǔn)，24h尿蛋白定量較治療前下降低于50%，腎功能指標(biāo)恢復(fù)正常為好轉(zhuǎn)；無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。治愈率及好轉(zhuǎn)率為總有效率。治療前及治療3個(gè)月時(shí)收集患者晨期尿液6mL，常規(guī)處理后，采用酶聯(lián)免疫雙抗體夾心法測(cè)定尿足細(xì)胞標(biāo)志蛋白(PCX)水平，用免疫比濁法測(cè)定nephrin(排除尿量對(duì)此結(jié)果的影響，以尿Cr表示尿nephrin值)，用放射免疫法測(cè)定尿白蛋白排泄率(UAER)。治療前及治療結(jié)束時(shí)收集患者空腹外周靜脈血4mL，采用放射免疫分析法測(cè)定血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)濃度，用葡萄糖氧化酶法測(cè)定FPG及2 hPG，用高壓液相色譜法測(cè)定HbA1c。采用XC7-TCD型超聲診斷儀測(cè)定患者治療前及治療3個(gè)月時(shí)腎血流參數(shù)，主要包含腎內(nèi)段動(dòng)脈舒張期末血流速度(EDV)、收縮期峰值血流速度(PSV)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較:觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較n(%)

注：#為連續(xù)矯正

2.2 兩組治療前后尿足細(xì)胞相關(guān)蛋白比較:治療前，兩組PCX、Cr比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組PCX及Cr均下降，觀察組PCX、Cr治療前后差值大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 兩組治療前后腎功能比較:治療前，兩組腎功能比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組腎功能指標(biāo)均下降，觀察組腎功能指標(biāo)治療前后差值高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.4 兩組治療前后腎血流參數(shù)比較:治療前，兩組腎血流參數(shù)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組EDV、PSV均上升，觀察組EDV、PSV治療前后差值大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

2.5 兩組治療前后血糖指標(biāo)比較:治療前，兩組血糖指標(biāo)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血糖指標(biāo)均無(wú)明顯改變(P>0.05)，見(jiàn)表5。

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較:兩組均有食欲下降、乏力、口干及大便次數(shù)增加發(fā)生，兩組不良反應(yīng)合計(jì)率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表6。

表2 兩組治療前后尿足細(xì)胞相關(guān)蛋白比較

表3 兩組治療前后腎功能比較

表4 兩組治療前后腎血流參數(shù)比較

表5 兩組治療前后血糖指標(biāo)比較

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較n(%)

注：#為連續(xù)矯正

3 討 論

糖尿病腎病為臨床常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥之一，為終末期腎臟病變的主要誘因，疾病后期容易并發(fā)高血壓、充血性心力衰竭等疾病，明顯危及患者生命安全[6]。藥物是目前治療糖尿病腎病的主要手段之一，非諾貝特口服后吸收快速，長(zhǎng)期應(yīng)用的毒性小，無(wú)蓄積作用，其降脂效果肯定，能夠抑制動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)生及進(jìn)展，還可作用于微血管內(nèi)皮細(xì)胞，并可影響機(jī)體凝血-纖溶系統(tǒng)。

前列地爾作為前列腺素E1脂微球載體制劑，能夠促進(jìn)前列腺素E1分子脂化，從而靶向作用于受損血管部位，起到擴(kuò)張血管、改善末梢循環(huán)系統(tǒng)作用，從而增加腎臟血流灌注量，降低腎小球內(nèi)壓[7]。前列地爾又可抑制血小板異常凝聚，避免腎臟內(nèi)免疫復(fù)合物的大量形成，改善血液系統(tǒng)的高凝狀態(tài)，抑制免疫復(fù)合物的大量沉積，從而減少每日蛋白尿的排出量。既往已有較多研究證實(shí)非諾貝特、前列地爾在糖尿病腎病中的效果，但多為單一藥物治療，二者聯(lián)合應(yīng)用是否優(yōu)于單藥尚無(wú)明確定論[8]。本研究結(jié)果顯示，前列地爾聯(lián)合非諾貝特組總有效率高于非諾貝特單用組，說(shuō)明二者聯(lián)合治療能夠提高藥物療效，可能和藥物聯(lián)合作用可起到不同的藥物機(jī)制，從而作用于多種途徑，增強(qiáng)治療作用。

糖尿病腎病的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，近年來(lái)研究認(rèn)為腎小球足細(xì)胞損傷和其發(fā)生有直接關(guān)聯(lián)。足細(xì)胞位于腎小球毛細(xì)血管外側(cè)，是腎小球?yàn)V過(guò)屏障的重要成分，足細(xì)胞受損可導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)屏障損傷，蛋白尿和腎小球硬化，在糖尿病腎病發(fā)生及病情惡化中有重要作用。足細(xì)胞凋亡或腎小球基底膜自動(dòng)分離后，足細(xì)胞和其碎片可隨腎小球基底膜脫落至尿液。PCX作為足細(xì)胞頂膜區(qū)的標(biāo)志性蛋白，可參與形成腎小球的電荷屏障，其損傷后能夠破壞腎小球屏障，增加尿液中蛋白[9]。Nephrin作為一種跨膜蛋白，機(jī)體正常狀態(tài)下尿液中的含量極低，早期糖尿病腎病可導(dǎo)致Nephrin代償性增加，引起足細(xì)胞表層蛋白異常排列，導(dǎo)致腎小球屏障受損。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后PCX、Nephrin均下降，但前列地爾聯(lián)合非諾貝特組以上指標(biāo)治療前后差值相對(duì)較高，表明兩種藥物更能有效調(diào)節(jié)尿足細(xì)胞相關(guān)蛋白的表達(dá)，推測(cè)其可促進(jìn)腎小球受損屏障的修復(fù)有關(guān)。糖尿病腎病早期腎功能改變不明顯，隨著病程進(jìn)展腎功能呈進(jìn)行性減弱，本研究中，兩組治療后腎功能指標(biāo)均有改善，但非諾貝特聯(lián)合前列地爾組改善更為明顯，提示兩種藥物在改善此類疾病患者腎功能上有顯著效果，可能原因?yàn)榍傲械貭柨墒鎻埬I血管，改善腎小球高灌注及高濾過(guò)狀態(tài)，從而改善腎功能。另外長(zhǎng)期持續(xù)行動(dòng)高血糖能夠促進(jìn)毛細(xì)血管的擴(kuò)張，導(dǎo)致腎內(nèi)微循環(huán)受阻，腎小球內(nèi)壓上升，表現(xiàn)為EDV及PSV下降[10]。本數(shù)據(jù)分析，二者聯(lián)合用藥組EDV及PSV治療前后差值明顯大于菲諾貝特組，說(shuō)明兩種藥物聯(lián)合可有效改善腎臟血流。且兩組治療后血糖指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)，且與治療前無(wú)明顯改變，考慮與基礎(chǔ)降糖的應(yīng)用有關(guān)。

綜上所述，前列地爾聯(lián)合非諾貝特能夠提高糖尿病腎病的療效，降低尿足細(xì)胞相關(guān)蛋白的水平，保護(hù)腎功能。但本研究納入樣本較少，相關(guān)結(jié)論可能存在一定誤差，有待更多研究的進(jìn)一步證實(shí)。