原發(fā)性腎病綜合征患者血清脂蛋白a、BMP-7水平變化及其與預(yù)后的相關(guān)性

李曉帆，周曉霜，李峻嶺，趙海丹

原發(fā)性腎病綜合征(primary nephrotic syndrome， PNS)是一種病因?qū)W未知且相對罕見的腎臟疾病，是兒童常見的原發(fā)性腎小球疾病，在成年人中也具有一定的發(fā)病率[1]。現(xiàn)階段尚無PNS的特效治療方法，環(huán)磷酰胺或糖皮質(zhì)激素是臨床上治療PNS的主要藥物，但仍有部分PNS患者無法緩解甚至復(fù)發(fā)，或?qū)μ瞧べ|(zhì)激素產(chǎn)生依賴性、耐藥性[2]。因此，分析PNS的發(fā)病機制和早期評估PNS患者的預(yù)后具有重要意義。血清脂蛋白a [lipoproteins a，Lp(a)]是一種由低密度脂蛋白樣顆粒與特定的載脂蛋白(α)共價結(jié)合形成的一種蛋白分子，在動脈粥樣硬化中具有重要作用[3]。骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7(bone morphogenetic protein 7， BMP-7) 具有能刺激DNA合成和細胞復(fù)制的功能，在腎臟中發(fā)揮維持腎功能、保護腎臟的作用[4]。本研究主要分析PNS患者血清Lp(a)和BMP-7的表達意義及其與預(yù)后的關(guān)系。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2015年2月—2018年6月北京大學(xué)首鋼醫(yī)院收治的PNS患者76例作為PNS組，男46例，女30例；年齡27～73(45.74±4.58)歲；病程4～24(7.32±2.89)周。①納入標準：年齡20～75歲；PNS患者為首次確診者，其診斷符合PNS診斷標準[5]：尿蛋白>3.5 g/d；血漿白蛋白<30 g/L；出現(xiàn)水腫或血脂升高。納入者均對本研究知情并簽署同意書。②排除標準：合并嚴重心腦血管疾病；合并其他腎臟疾病；合并其他部位感染或惡性腫瘤；精神疾病患者；哺乳或妊娠期婦女。選擇同期健康體檢者50例作為對照組，男28例，女22例；年齡24～75(45.02±5.03)歲。2組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審批同意。

1.2治療方法 PNS組接受糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺標準化治療：醋酸潑尼松龍片(上海信宜藥廠有限公司，國藥準字：H31020771)0.5 mg/(kg·d)，口服；達到臨床緩解后將劑量調(diào)整至10 mg/d，并長期維持。環(huán)磷酰胺(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字：H32020857)750 mg/m2，靜脈滴注，每月1次，并給予維生素B6注射液止吐，持續(xù)6個月，達到緩解后繼續(xù)治療3個月。此外，所有患者根據(jù)具體情況給予調(diào)節(jié)血脂、降低血壓、保肝、保護胃黏膜及抗凝治療，每隔1～2周判斷療效。

1.3檢測指標及方法 PNS組患者入院時和治療6個月后抽取外周靜脈血15 ml，分別送檢血肌酐(Scr)、尿素(BUN)和血清中Lp(a)、BMP-7的水平，試劑盒購自碧云天生物技術(shù)有限公司。檢測PNS組患者24 h尿蛋白。

1.4療效和預(yù)后 PNS組治療后根據(jù)癥狀和血清指標，按照參考文獻[5]評估療效，分為完全緩解、部分緩解和未緩解。通過來院檢查的方式進行隨訪，隨訪截止日期為2019年9月，分析復(fù)發(fā)情況。

2 結(jié)果

2.12組納入者腎功能、血清Lp(a)和BMP-7水平比較 PNS組24 h尿蛋白、Scr、BUN、Lp(a)水平顯著高于對照組，BMP-7水平顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組納入者腎功能、血清Lp(a)和BMP-7水平比較

注：PNS組為PNS患者，對照組為健康體檢者；PNS為原發(fā)性腎病綜合征，Scr為血肌酐，BUN為尿素，Lp(a) 為血清脂蛋白a，BMP-7骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7；與對照組比較，aP<0.05

2.2血清Lp(a)和BMP-7與腎功能的相關(guān)性分析 Lp(a)分別與PNS患者的24 h尿蛋白、Scr、BUN呈現(xiàn)正相關(guān)(P<0.01)；BMP-7分別與PNS患者的24 h尿蛋白、Scr、BUN呈現(xiàn)負相關(guān)(P<0.01)。見表2。

2.3不同臨床療效PNS患者治療前后Lp(a)和BMP-7水平比較 76例PNS患者經(jīng)標準化治療后，完全緩解22例，部分緩解36例，未緩解18例。與治療前相比，治療后不同療效PNS患者的血清Lp(a)降低而BMP-7升高(P<0.05)。完全緩解PNS患者治療前和治療后Lp(a)水平顯著低于部分緩解和未緩解患者，BMP-7水平顯著高于部分緩解和未緩解患者(P<0.05)。見表3。

2.4不同復(fù)發(fā)情況PNS患者治療前后Lp(a)和BMP-7水平比較 本組共隨訪到PNS患者66例，其中復(fù)發(fā)31例。治療前和治療后未復(fù)發(fā)PNS患者的Lp(a)水平顯著低于復(fù)發(fā)PNS患者，BMP-7水平顯著高于PNS復(fù)發(fā)患者(P<0.05)。見表4。

表2 Lp(a)和BMP-7與PNS患者24 h尿蛋白、Scr、BUN的相關(guān)性分析

注：PNS為原發(fā)性腎病綜合征，Scr為血肌酐，BUN為尿素，Lp(a) 血清脂蛋白a，BMP-7骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7

表3 不同臨床療效的PNS患者治療前后Lp(a)和BMP-7水平比較

注：PNS為原發(fā)性腎病綜合征，Scr為血肌苷，BUN為尿素，Lp(a) 為血清脂蛋白a，BMP-7為骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7；與治療前比較，aP<0.05；與未緩解者比較，cP<0.05；與部分緩解比較，eP<0.05

表4 不同復(fù)發(fā)情況PNS患者治療前后Lp(a)和BMP-7水平比較

注：PNS為原發(fā)性腎病綜合征，Lp(a) 為血清脂蛋白a，BMP-7為骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7；與治療前比較，aP<0.05；與復(fù)發(fā)者比較，cP<0.05

3 討論

PNS是一種常見的免疫性炎癥性腎臟疾病，兒童PNS患者占70%～90%，是亞洲國家腎臟疾病患兒死亡的主要原因；目前其治療手段仍以利尿、降壓、臥床休息及對癥治療為主。部分PNS患者治療后難以緩解，特別是由感染引起的PNS患者復(fù)發(fā)率高。PNS復(fù)發(fā)可能與以下因素有關(guān)：腎素-血管緊張素基因多態(tài)性，甲狀腺功能亢進，T淋巴細胞亞群變化，促炎細胞因子分泌的失衡，外周血單核細胞受體親和力改變、糖皮質(zhì)激素異常等原因[6-8]。關(guān)于PNS預(yù)后不佳的分子機制不清，探究其發(fā)病機制，尋找可以反映臨床預(yù)后的指標可有效解決以上問題。

Lp(a)是一種具有特異抗原性的因子，獨立代謝，參與血栓和動脈粥樣硬化的形成，并參與血管正常的微循環(huán)，1963年Berg最早發(fā)現(xiàn)并報道血清中Lp(a)。既往研究顯示，高血壓是引起腎臟損傷的因素之一，高血壓患者血清中Lp(a)升高[9]。Lp(a)可由載脂蛋白A與低密度脂蛋白通過二硫鍵連接，促進動脈粥樣硬化形成[10]，使腎小球動脈受損，影響腎小球濾過和腎小管重吸收功能，因此推測Lp(a)可能與PNS患者病情有關(guān)。文獻報道，慢性腎小球病變相關(guān)的進行性腎纖維化是引起腎病綜合征的機制之一，抗腎組織纖維化是近年治療PNS的主要方向[11]。BMP-7隸屬于轉(zhuǎn)化生長因子-β超家族，在腎臟纖維化過程中具有抗纖維化和抗炎的特性[12]。BMP-7在正常成人腎臟的髓質(zhì)小管、腎小球頂上皮細胞、足細胞和腎動脈外膜細胞中高表達；在糖尿病性腎病患者中，腎臟BMP-7的表達明顯下調(diào)[13]。BMP-7的抗體會增加腎小管上皮細胞中纖連蛋白和膠原Ⅲ的表達，過表達BMP-7能抑制糖尿病性腎病期間的腎纖維化[14]，提示BMP-7在纖維化中的保護作用。但關(guān)于BMP-7在PNS中的表達特點和臨床意義尚不清楚。本研究結(jié)果顯示，PNS組24 h尿蛋白、Scr、BUN及Lp(a)水平高于對照組，BMP-7水平低于對照組；Lp(a)分別與24 h尿蛋白、Scr、BUN呈現(xiàn)正相關(guān)，BMP-7分別與24 h尿蛋白、Scr、BUN呈現(xiàn)負相關(guān)；提示PNS患者血清Lp(a)和BMP-7水平與腎功能密切相關(guān)，高水平的Lp(a)和低水平的BMP-7預(yù)示著PNS患者的腎功能更差。

為進一步分析Lp(a)和BMP-7與預(yù)后的關(guān)系，本研究對不同療效和復(fù)發(fā)情況患者治療前后的Lp(a)和BMP-7水平進行了比較；結(jié)果顯示治療后不同療效的患者的血清Lp(a)降低而BMP-7升高；完全緩解PNS患者治療前后的Lp(a)水平顯著低于部分緩解和未緩解患者，BMP-7水平顯著高于部分緩解和未緩解患者。復(fù)發(fā)PNS患者治療前后的Lp(a)水平低于復(fù)發(fā)患者，BMP-7水平高于復(fù)發(fā)患者。Lp(a)可能與免疫炎性反應(yīng)有關(guān)，狼瘡性腎病綜合征患者血清Lp(a)水平顯著升高，并且與疾病嚴重程度有關(guān)[15]。在兒童PNS中，高水平的Lp(a)與機體的高炎性反應(yīng)有關(guān)且具有高水平的Lp(a)的PNS患兒發(fā)展為終末期腎病的風(fēng)險更高[16]。王冬梅等[17]報道，5期慢性腎病患者BMP-7的水平降低并且會提高頸動脈鈣化的風(fēng)險。楊雪[18]研究認為，在小兒PNS中，BMP-7水平顯著降低并且可能與不良預(yù)后有關(guān)。對于糖尿病腎病患者，治療后BMP-7水平升高，并且高水平的BMP-7與更優(yōu)的臨床療效有關(guān)[19]。結(jié)合以上研究結(jié)果，提示高水平的Lp(a)和低水平的BMP-7提示著更差的預(yù)后和更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險，這可能是由于Lp(a)以及BMP-7與腎纖維化有關(guān)，而腎纖維化難以逆轉(zhuǎn)，這可能是PNS患者預(yù)后不佳的原因，但是其具體意義和作用機制還需要進一步研究。

綜上所述，在PNS患者中Lp(a)和水平升高而BMP-7降低，高水平的Lp(a)和低水平的BMP-7與PNS更差的預(yù)后有關(guān)。本研究入組患者較少且隨訪時間較短，關(guān)于Lp(a)和BMP-7在PNS中的意義及作用機制值得進一步研究。