中西醫(yī)結(jié)合治療慢性乙型肝炎對(duì)肝纖維化和免疫功能的影響

高愛華，王新麗，孫艷芹，姜清河，劉 霞，張 梅，張鳳朝

慢性乙型肝炎是由感染乙型肝炎病毒引發(fā)的臨床常見傳染性疾病，免疫反應(yīng)介導(dǎo)和炎癥反應(yīng)在其發(fā)生發(fā)展中起到推動(dòng)作用[1]。對(duì)于免疫功能受損或受抑患者，如果病情持續(xù)發(fā)展，可直接引起肝損傷及肝纖維化，嚴(yán)重者將發(fā)展至肝硬化，導(dǎo)致肝性腦病和消化道大出血等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生概率增加[2-3]。

目前西藥治療慢性乙型肝炎療效確切，但仍有部分患者單純西藥治療不能有效抑制肝纖維化進(jìn)程。近年來，筆者采用中藥結(jié)合抗病毒西藥治療慢性乙型肝炎，并對(duì)其療效、患者的免疫功能和肝纖維化程度進(jìn)行了觀察，旨在為臨床治療慢性乙型肝炎提供更為廣泛的治療方法。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年3月—2019年3月我院收治的首診慢性乙型肝炎患者130例為研究對(duì)象。①納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合2015版《慢性乙型肝炎防治指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶>正常值上限2倍；血清HBV-DNA>2×104IU/ml；HBsAg陽性超過6個(gè)月；入院前均未使用抗病毒藥物。②排除標(biāo)準(zhǔn)：惡性腫瘤者、其他系統(tǒng)疾病及其他原因引發(fā)的肝損傷患者。根據(jù)有無使用中藥治療將所有患者分為對(duì)照組和觀察組，每組65例。2組性別、年齡、病程和病情等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組慢性乙型肝炎患者一般資料比較

注：對(duì)照組給予恩替卡韋片，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用肝蘇片

1.2治療方法 2組均給予常規(guī)保肝治療，對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用恩替卡韋片10 mg，口服，1/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予肝蘇片1.5 g，口服，3/d。2組均治療4個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)及方法

1.3.1免疫功能：于治療前后抽取2組患者空腹靜脈血5 ml，采用ELISA聯(lián)合酶標(biāo)儀測定其血清白介素-12(IL-12)和白介素-18(IL-18)；流式細(xì)胞儀測定T淋巴細(xì)胞亞群中CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。

1.3.2肝纖維化指標(biāo)：于治療前后抽取2組患者空腹靜脈血5 ml，采用ELISA法測定血清Ⅳ型膠原(ⅣC)、Ⅲ型前膠原(PⅢP)、層黏連蛋白(LN)、透明質(zhì)酸(HA)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)含量。

1.3.3不良反應(yīng)：觀察并記錄2組治療后藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1免疫功能指標(biāo)比較 2組治療前IL-12、IL-18、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+值比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前相比，2組治療后IL-12、IL-18、CD4+、CD4+/CD8+升高，且觀察組顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組治療后CD8+值低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.2肝纖維化指標(biāo)比較 2組治療前TGF-β1、ⅣC、LN、HA、PⅢP水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后2組TGF-β1、ⅣC、LN、HA、PⅢP水平均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.3不良反應(yīng)比較 2組治療后均未發(fā)生血、尿異常及腎功能變化等不良反應(yīng)。

3 討論

慢性乙型肝炎進(jìn)展的重要因素是肝臟炎癥反復(fù)存在。乙型肝炎病毒引發(fā)的免疫應(yīng)答是肝臟損傷和炎癥的主要原因，可介導(dǎo)自身免疫反應(yīng)加重肝損傷[5]。由于天然免疫應(yīng)答存在不同，機(jī)體在感染慢性乙型肝炎病毒后結(jié)局不同。自身免疫在慢性乙型肝炎發(fā)生發(fā)展和疾病預(yù)后中的作用逐漸受到關(guān)注。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)普遍認(rèn)為，CD8+細(xì)胞群可抑制殺傷功能，而CD4+具有輔助誘導(dǎo)免疫殺傷的功能，二者作用相反，但可相輔相成使機(jī)體免疫功能達(dá)到平衡狀態(tài)[6-9]。機(jī)體免疫狀態(tài)低下時(shí)，CD4+/CD8+比值低于正常，因此臨床可將CD4+、CD8+和CD4+/CD8+用于評(píng)估慢性乙型肝炎患者的免疫情況[10]。IL-12和IL-18是慢性乙型肝炎病毒感染機(jī)體后與肝細(xì)胞表面抗原識(shí)別受體結(jié)合，引發(fā)抗病毒狀態(tài)時(shí)激活樹突細(xì)胞和Kuppfer細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子[11]；這兩種因子能進(jìn)一步誘導(dǎo)自然殺傷細(xì)胞和自然殺傷T細(xì)胞。

肝蘇片以苗族傳統(tǒng)藥物扯根菜為主要成分，臨床研究證實(shí)其可有效減輕肝損傷[12]。本研究結(jié)果顯示，觀察組血清IL-12和IL-18、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對(duì)照組， CD8+水平低于對(duì)照組，提示肝蘇片能夠有效調(diào)節(jié)慢性乙型肝炎患者的免疫功能，減輕免疫應(yīng)答導(dǎo)致的肝損傷。

表2 2組慢性乙型肝炎患者治療前后免疫功能比較

注：對(duì)照組給予恩替卡韋片，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用肝蘇片；IL-12為白介素-12，IL-18為白介素-18；與治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組比較，cP<0.05

表3 2組慢性乙型肝炎患者治療前后血清肝纖維化指標(biāo)比較

注：對(duì)照組給予恩替卡韋片，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用肝蘇片；TGF-β1為轉(zhuǎn)化生長因子-β1，ⅣC為血清Ⅳ型膠原，LN為層黏連蛋白，HA為透明質(zhì)酸，PⅢP為Ⅲ型前膠原；與治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組比較，cP<0.05

肝纖維化是肝臟內(nèi)纖維結(jié)締組織異常增生的病理過程，主要由肝細(xì)胞發(fā)生壞死和炎癥刺激導(dǎo)致。輕者為肝纖維化，病情嚴(yán)重者發(fā)生肝小葉的結(jié)構(gòu)改建，形成假小葉或結(jié)節(jié)病理改變，即肝硬化[13-15]。肝星狀細(xì)胞能夠合成細(xì)胞因子TGF-β1通過轉(zhuǎn)導(dǎo)下游Smad2/3信號(hào)分子活化成纖維細(xì)胞，并直接導(dǎo)致膠原沉積。ⅣC是構(gòu)成肝臟間質(zhì)基底膜的重要成分，其在血清中的含量能夠反映膠原合成狀態(tài)，并隨肝纖維化的繼續(xù)加重而升高[16-17]。文獻(xiàn)報(bào)道，肝硬化時(shí)LN多在肝竇內(nèi)皮細(xì)胞間隙沉積，促使內(nèi)皮細(xì)胞通透性降低，升高門靜脈壓力，但反映肝硬化的敏感性略低[18]。肝硬化早期主要表現(xiàn)為PⅢP表達(dá)增高，PⅢP由肝細(xì)胞合成并釋放入血，其含量的高低可反映肝纖維化程度[19-21]。本研究結(jié)果顯示，觀察組肝纖維化各項(xiàng)指標(biāo)(TGF-β1、ⅣC、LN、HA、PⅢP)改善況均顯著優(yōu)于對(duì)照組，且2組均無不良反應(yīng)發(fā)生。提示中藥聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎效果好且安全。

綜上所述，中藥肝蘇片治療能有效抑制慢性乙型肝炎患者肝纖維化進(jìn)程，同時(shí)增加機(jī)體免疫能力，增強(qiáng)抗病毒療效，但具體機(jī)制還需進(jìn)一步細(xì)胞學(xué)研究來揭示。