51例新型冠狀病毒肺炎患者應用中藥連花清瘟療效分析：多中心回顧性研究

程德忠，王文菊，李 毅，吳曉冬，周 彪，宋七詠

（1.武漢科技大學附屬普仁醫院，武漢 430081；2.武漢科技大學附屬華潤武鋼總醫院，武漢 430080；3.武漢市第九醫院，武漢 430081）

新型冠狀病毒肺炎已成為嚴重危害人類健康和公共安全的重大疫情之一。研究顯示[1]此次疫情病毒屬于嚴重急性呼吸綜合征樣冠狀病毒（SARS-CoV）和中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）的病毒群，根據冠狀病毒的系統發生樹，由于與中華菊頭蝠毒株 SLZC45（Bat-SL-CoVZC45）關系密切，同源性達85%以上，被定為SARS-CoV-2。2020年2月11日世界衛生組織將由新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）引發的疾病正式命名為“2019冠狀病毒?。–OVID-19）”[2]。據早期病例分析顯示，SARS-CoV-2嚴重性不如SARS-CoV和MERS-CoV，但隨著發病人數的不斷增加，越來越多的人際傳播證據表明，該病毒比SARS-CoV和MERS-CoV更具傳染性[3-7]。有研究者通過建立模型評估此次疫情的“基本再生數”（R0）達2.68[6]，即1個人平均傳染2～3人。根據國家衛生健康委員會公布的數據[8]，截止到2月17日24時，全國累計確診病例72 436例，死亡病例1 868例，仍有重癥病例11 741例，累計追蹤到密切接觸者達560 901人，尚在醫學觀察者141 552人?？梢?，SARS-CoV-2傳染性之強，波及范圍之廣，防控形勢之嚴峻，給中國甚至是世界人民帶來巨大挑戰，被列為構成國際關注的突發公共衛生事件[9]。

此次疫情發展迅速，若干預不及時則會造成嚴重的后果，1項來自全國31個省市自治區72 314例病例的調查發現，44 672例確診病例中重癥病例占13.8%，危重病例占4.7%，死亡患者達1 023例，粗病死率約為2.3%[10]。另有1項138例確診患者臨床研究發現，26%的患者需要重癥監護病房入院，確診患者的病死率達4.3%[11]，亦有來自中國552家醫院1 099例研究報道，確診患者入院轉重癥比例高達15.7%，臨床病死率為1.4%[12]。正如中國工程院鐘南山院士針對COVID-19的治療策略時指出，本次疫情比SARS防控難度大，尤其是危重患者會造成持續的損傷，比SARS救治的難度更大[13]。然而，目前尚無針對COVID-19確認有效的抗病毒治療藥物，臨床采用對癥支持治療為主[14]。因此，早期發現，及時臨床診斷，迅速采取隔離措施[15]，堅持中西醫結合治療[16]成為抗擊疫情重要的臨床治療措施，對于疫情防控具有重要意義。

據報道，湖北疫區全面建立中西醫結合防治工作機制，廣泛開展中西醫結合治療[17]。據統計，在湖北疫區確診病例中醫藥參與率達75%以上，非湖北疫區超過了90%，另有調查顯示COVID-19重型患者80%以上主動選擇中西醫治療，輕型患者90%以上希望中醫干預，隔離人群大多要求中醫藥傳統手段及早介入，而且經治療出院后的患者對中醫藥治療相當滿意[18]，截至2020年2月17日全國中醫藥參與救治的確診病例占85.2%[19]。因此，自疫情爆發以來，筆者亦采用中西醫結合方法，應用連花清瘟顆粒聯合常規治療COVID-19確診患者收到了良好的治療效果，現將其病例臨床資料進行回顧性分析，以期為臨床中西醫結合治療提供研究依據。

1 對象和方法

1.1 研究對象 收集2020年1月1—30日在武漢科技大學附屬普仁醫院、武漢科技大學附屬華潤武鋼總醫院、武漢市第九醫院3家醫院就診的，經痰液、咽拭子、下呼吸道分泌物等標本進行核酸檢測判定為COVID-19陽性的患者臨床資料。

1.2 納入標準 年齡18～70周歲，符合《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》COVID-19普通型診斷標準[14]，且住院治療6 d以上的患者。

1.3 排除標準 1）重型、危重型COVID-19患者。2）任何其他慢性呼吸道疾病、呼吸系統細菌感染如化膿性扁桃體炎、急性氣管-支氣管炎、鼻竇炎、中耳炎等其他影響評估的呼吸道疾病。3）伴有嚴重的肺間質病變、支氣管擴張、原發性免疫缺陷病、先天性呼吸道畸形、先天性心臟病、肺發育異常等基礎疾病。4）伴有嚴重的肝臟疾病[天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）超過正常上限值5倍]，或存在嚴重腎功能不全或正在接受連續性腎臟替代治療、血液透析、腹膜透析的患者。5）存在多處轉移且不能實施切除術的惡性腫瘤、血液病、惡液質、活動性出血、嚴重營養不良、艾滋病（HIV）等，或患有嚴重神經、精神類疾病等。

1.4 分組方法 收集符合納排標準且應用連花清瘟顆粒療程≥5 d的患者51例為治療組，然后以年齡、體溫、病程為協變量，使用Logistic回歸模型計算傾向評分值，在常規治療組按1∶1比例匹配51例患者為對照組。

1.5 治療方法 對照組：單純營養支持治療、對癥治療、抗病毒治療及抗菌藥物治療。治療組：在對照組的基礎上聯合連花清瘟顆粒（6 g/袋，石家莊以嶺藥業股份有限公司，國藥準字Z20100040），每次1袋，每日3次。收集治療7 d患者的臨床資料。

1.6 觀察指標 分析兩組患者的臨床資料，包括主要癥狀（發熱、乏力、咳嗽）的消失率、消失天數，以及其他癥狀體征消失率、主要癥狀有效率、計算機斷層掃描（CT）好轉率、臨床轉重型率等。

1.7 評價標準 1）癥狀消失率：治療后癥狀消失的例數/總病例數為癥狀消失率。2）主要癥狀有效率：主要癥狀（發熱、乏力、咳嗽）“無”計 0 分，“有”計1分，（治療前-治療后）/治療前×100%為癥狀積分減分率，癥狀積分減分率＞30%時判為治療有效，≤30%時判為治療無效，治療后判定為有效的例數/總病例數×100%為治療有效率。3）CT好轉率：治療后肺部CT顯示較前改善的例數/總病例數×100%為CT好轉率。4）臨床轉重型率：參照《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》重型診斷標準[15]，有普通型轉為重型的病例數/總病例數×100%為臨床轉重型率。

1.8 統計學方法 統計分析采用SAS 9.4軟件，所有的統計檢驗均采用雙側檢驗，描述性分析的計數資料采用例數及構成比描述，計量資料采用均數±標準差（±s）描述。計量資料的組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，計數資料采用卡方檢驗或Fisher精確概率法，P≤0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 收集符合要求的確診普通型患者共102例，治療組51例，其中男26例（51.0%），女25例（49.0%），平均年齡（55.5±12.3）歲，平均體溫（38.44±0.63）℃；對照組51例，其中男27例（52.9%），女 24例（47.1%），平均年齡（55.8±11.6）歲，平均體溫（38.33±0.64）℃。兩組患者年齡、性別，以及體溫、血壓（1 mmHg≈0.133 kPa，下同）、心率、呼吸、既往病史、實驗室檢查結果等基線資料，組間比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

2.2 兩組患者主要癥狀消失率比較 1）基線資料：治療組51例，其中發熱43例（84.3%）、乏力31例（60.8%）、咳嗽37例（72.6%）；對照組 51例，其中發熱 41例（80.4%）、乏力 35例（68.6%）、咳嗽 39例（76.5%）；組間比較差異無統計學意義。2）治療7 d后，與對照組比較，治療組發熱癥狀消失36例（83.7%），顯著優于對照組的25例（61.0%）（P＜0.05）；乏力癥狀消失19例（61.3%），顯著優于對照組的 12例（34.3%）（P＜0.05）；咳嗽癥狀消失 23例（62.2%），顯著優于對照組的14例（35.9%）（P＜0.05）；上述組間比較差異均具有統計學意義（P＜0.05）。見表 2。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data of patients between two groups

表2 兩組患者主要癥狀消失率比較Tab.2 Comparison of the cardinal symptom disappearance rate of patients between two groups

2.3 兩組患者主要癥狀消失時間比較 治療組共有發熱消失患者36例，平均發熱持續時間為（2.9±1.67）d，乏力消失 19例，平均持續時間為（3.5±1.50）d，咳嗽消失23例，平均持續時間為（3.9±1.98）d；對照組共有發熱消失患者25例，平均持續時間為（3.9±1.29）d，乏力消失 12例，平均持續時間為（4.8±1.53）d，咳嗽消失 14例，平均持續時間為（5.2±1.76）d。治療組患者主要癥狀（發熱、乏力、咳嗽）消失時間均短于對照組，組間比較差異均具有統計學意義（P＜0.05）。見表 3。

2.4 兩組患者主要癥狀有效率比較 治療7 d后，治療組51例患者中主要癥狀治療有效44例，有效率為86.3%；對照組51例患者中主要癥狀治療有效35例，有效率為68.6%，組間比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

表3 兩組患者主要癥狀消失時間比較Tab.3 Comparison of the cardinal symptom disappearance time of patients between two groups

2.5 兩組患者其他癥狀體征消失率的比較 1）基線資料：治療組51例，其中肌肉痛9例（17.7%）、咳痰 20例（39.2%）、氣促 13例（25.5%）、胸悶 11例（21.6%）、呼吸困難3例（5.9%）、惡心7例（13.7%）、食欲減退23例（45.1%）；治療組51例，其中肌肉痛11例（21.6%）、咳痰19例（37.3%）、氣促14例（27.5%）、胸悶 19例（37.3%）、呼吸困難 7例（13.7%）、惡心5例（9.8%）、食欲減退 26例（51.0%）；組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。2）治療 7 d后，治療組咳痰、氣促、胸悶、食欲減退癥狀消失11例（55.0%）、8例（61.5%）、6例（54.6%）、8例（34.8%），對照組消失3例（15.8%）、2例（14.3%）、3例（15.8%）、2例（7.7%），兩組間比較差異均具有統計學意義（P＜0.05）；治療組肌肉痛、呼吸困難、惡心消失6例（66.7%）、2例（66.7%）、4例（57.1%），對照組消失2例（18.2%）、2例（28.6%）、2例（40.0%），兩組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

2.6 兩組患者治療過程中轉重型情況分析 治療組51例，治療過程中轉重型4例（7.8%）；對照組51例，轉重型11例（21.6%），組間比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.7 兩組肺部影像學（CT）好轉率比較 治療7 d后，治療組51例，肺部CT顯示好轉28例（54.9%）；對照組51例，肺部CT好轉23例（45.1%），組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

表4 治療組和對照組其他癥狀、體征消失率比較Tab.4 Comparison of other symptoms and signs disappearance rate between the treatment group and the control group

3 討論

COVID-19是由SARS-CoV-2引起的以急性呼吸道傳染病為主的臨床綜合征，被中國定為乙類傳染病，并按甲類傳染病管理[20]。近期，通過對首例COVID-19死亡患者的肺組織解剖發現，符合急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）表現，其肺部病理學檢測與SARS和MERS相似[21]。另有證據發現SARSCoV-2是一種單鏈RNA正鏈包膜β冠狀病毒，與SARS和MERS中的酶具有高水平的序列相似性，通過對蛋白結構分析顯示SARS-CoV-2、SARS和MERS病毒酶的藥物結合“口袋”保守性很強，因此可以推測既往抗SARS和MERS的藥物可用于COVID-19的治療[22]。目前，臨床醫學仍應以對癥和支持療法為主，抗病毒藥物研發有了很大進展，然而SARS-CoV-2是一個全新的病毒，現成的、針對性的治療新藥研發耗時較長，這也成為疫區防控拐點延遲到來的瓶頸之一。目前臨床試用的為抗其他病毒或抗瘧疾藥物，臨床有效證據和不良反應仍存在疑慮[20，23]，在當前確認有效的抗 SARS-CoV-2病毒治療藥物缺乏的現狀下，借鑒既往SARS爆發流行期間中西醫結合對防控疫情發揮的重要作用，發揮中醫整體論治優勢，探討中醫藥在防治COVID-19中的療效具有重要的臨床應用價值。

COVID-19屬于中醫“疫病”范疇，國內多位中醫專家認為該病與濕、熱、毒、瘀以及氣虛、濁毒、濕濁有關[24-25]。連花清瘟膠囊（顆粒）作為應用中醫絡病理論揭示病毒所致呼吸系統傳染病傳變規律的代表性中成藥，由金銀花、連翹、炙麻黃、苦杏仁、石膏、廣藿香、紅景天、大黃等多種藥味配伍組成，與上述對該病的病機認識相吻合。其組方以漢代張仲景《傷寒論》麻杏石甘湯合清代吳鞠通《溫病條辨》銀翹散為基礎方，又汲取明代吳又可《溫疫論》治疫證中“開門祛賊”之法，“容邪貴乎早逐”治疫宜早下的用藥經驗，先證用藥、通腑泄熱，選用大黃寓有通腑瀉肺之義，腑氣下通而肺氣自降；配伍廣藿香芳香化濕，對于此次疫情中夾有濕濁出現胃腸道不適的患者效果顯著。同時配伍紅景天，以其“補諸不足”（《名醫別錄》），清肺化瘀，調節免疫，體現了三朝古方治療“疫病”的實踐經驗[26]。

研究顯示組方含有的金銀花、連翹通過阻斷多個人體內血管緊張素轉化酶與SARS-CoV-2的結合位點，具有達到治療COVID-19的作用[27]。組方中的廣藿香能夠保護腸上皮細胞的結構和功能，改善腸屏障功能，明顯改善腹瀉癥狀及內臟高敏感性[28]。組方中的紅景天能夠明顯改善肺功能，提高耐缺氧能力和血氧分壓[29]，顯著改善肺組織缺氧引起的病理損傷，通過抑制氧化應激和細胞凋亡途徑改善慢性間斷性缺氧肺損傷[30]，減輕肺水腫[31]，同時抑制肺組織炎性反應[32-33]，促進機體免疫應答，顯著提高免疫功能[34]。針對組方中含有的大黃，研究發現其可能對SARS-CoV-2有抑制作用[35]，還能抑制肺組織炎癥因子過度表達，減輕肺組織損傷[36-37]，增強機體抗氧化能力[38]，保護肺部微血管屏障功能，減輕肺組織水腫[39]。

結合中藥連花清瘟既往完成的基礎與臨床研究，表明其能夠顯著抑制體外培養細胞內的SARSCoV 病毒[40]，同時明顯抑制 H1N1、H3N2、H7N9 等多種流感病毒[41-42]，縮短甲型H1N1流感患者病毒核酸轉陰時間和全部流感癥狀緩解時間方面與磷酸奧司他韋無差異，同時明顯退熱，有效緩解咳嗽、肌肉酸痛、乏力等癥狀[43-44]，因此，筆者通過收集102例COVID-19普通型患者的臨床資料分析連花清瘟顆粒聯合常規治療對發熱、乏力、咳嗽等主要癥狀臨床療效，以及肺部CT好轉率等影響，以期為中西醫結合治療該病提供臨床研究依據。

本研究參照國家衛生健康委員會發布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》普通型診斷標準[14]進行回顧性分析，收集治療7 d患者的臨床資料，結果顯示，聯合應用連花清瘟顆粒明顯改善發熱、乏力、咳嗽、咳痰、氣促、胸悶、食欲減退等臨床癥狀，改善發熱、乏力、咳嗽癥狀有效率達86.3%，有效降低普通型轉重型比例。結果發現發熱、乏力、咳嗽癥狀平均消失天數分別為2.9、3.5、3.9 d，較對照組平均縮短1、1.3、1.3 d，顯示出連花清瘟顆粒明顯改善臨床癥狀的作用優勢。雖然肺部CT好轉率兩組間比較無明顯差異，但聯合應用連花清瘟顆粒治療后顯示出一定的向好趨勢，初步分析上述研究結果與基于中醫絡病理論特色的組方配伍和藥效作用機制密切相關。這對于目前該病缺乏有效抗SARS-CoV-2病毒治療藥物的情況下，發揮復方中藥“整體調節、多靶治療”的特色優勢，對緩解病情及縮短病程等方面具有重要的臨床應用價值。

值得一提的是本研究收集2020年1月經痰液、咽拭子或下呼吸道分泌物等核酸檢測判定為COVID-19確診患者的臨床資料，但由于當時試劑盒供應不足等現狀[45]，僅有部分患者入院治療后行COVID-19核酸檢測，其中治療組核酸轉陰10例，對照組核酸轉陰7例。后續需開展前瞻性、隨機對照臨床研究進一步評價聯合應用中藥連花清瘟的臨床療效。