不同免疫抑制劑治療兒童紫癜性腎炎的效果比較

甄淑娟，張建江，曾慧勤，張莉

(1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 兒科，河南 鄭州 450052；2.河南省兒童腎臟病臨床診療中心，河南 鄭州 450052)

紫癜性腎炎(Henoch-Sch?nlein purpura nephritis，HSPN)是一種繼發(fā)于過敏性紫癜(HSP)的腎小球腎炎，其嚴(yán)重程度與HSP的預(yù)后密切相關(guān)[1]。國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道顯示大量蛋白尿的HSPN患兒有5%～10%最終發(fā)展為慢性腎功能不全[2-4]。因此，對HSPN患兒應(yīng)采取積極的治療策略，紫癜性腎炎診治循證指南(2016)亦推薦對重癥HSPN采用激素聯(lián)合免疫抑制劑治療[5]。近年來，國內(nèi)外許多研究分別報(bào)道了激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)、他克莫司(tacrolimus，TAC)、雷公藤多苷(tripterygium glycosides，TGT)等免疫抑制劑對HSPN患兒的療效[6-9]，但用于比較的指標(biāo)多為設(shè)定時(shí)間(如1、3、6、12個(gè)月)的緩解率，通常不能獲得具體的緩解時(shí)間、最終完全緩解率的差異等信息。本研究通過回顧性分析HSPN患兒的臨床資料，比較足量激素聯(lián)合不同免疫抑制劑治療HSPN患兒在早期緩解率、最終完全緩解率及首次完全緩解時(shí)長等方面的差異，以期為臨床治療提供思路和依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 研究對象回顧性分析2014年10月至2019年3月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒童腎臟病區(qū)住院，且經(jīng)臨床和(或)腎臟病理檢查確診為HSPN患兒的臨床資料。

1.1.1臨床診斷 在HSP病程6個(gè)月內(nèi)，出現(xiàn)血尿和/或蛋白尿。血尿的診斷標(biāo)準(zhǔn)為肉眼血尿或1周內(nèi)3次鏡下每高倍視野血尿紅細(xì)胞≥3個(gè)。蛋白尿的診斷標(biāo)準(zhǔn)為滿足以下任一項(xiàng)者：(1)1周內(nèi)3次尿常規(guī)定性提示尿蛋白陽性；(2)24小時(shí)尿蛋白定量>150 mg或尿蛋白/肌酐(mg/mg)>0.2；(3)1周內(nèi)3次尿微量白蛋白高于正常值[5]。

1.1.2腎臟病理學(xué)檢查 根據(jù)患兒病史與臨床表現(xiàn)，征得患兒和/或家長同意并簽署知情同意書后行腎穿刺活檢。按照國際小兒腎臟病研究組2007年制定的分級標(biāo)準(zhǔn)確定腎臟病理分級，并進(jìn)行半定量評分[10]。

1.1.3納入標(biāo)準(zhǔn) (1)經(jīng)臨床和(或)腎臟病理檢查確診為HSPN者；(2)腎臟病理分級Ⅲ級及以上和(或)存在大量蛋白尿者。

1.1.4排除標(biāo)準(zhǔn) (1)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血小板減少性紫癜及原發(fā)性IgA腎病等疾??；(2)治療中途更換或加用其他免疫抑制劑；(3)免疫抑制劑治療療程不夠；(4)尚未達(dá)到完全緩解而終止隨訪或總隨訪時(shí)間少于6個(gè)月。

1.2 治療方法

1.2.1激素治療 口服潑尼松1.5～2.0 mg·kg-1·d-1，4～6周后減量為隔日頓服，此后由同一臨床醫(yī)生根據(jù)病情調(diào)整。

1.2.2免疫抑制劑治療 MMF組：口服嗎替麥考酚酯(中美華東，國藥準(zhǔn)字H20052083) 15～20 mg·kg-1·d-1，間隔12 h，飯前1 h口服，最大劑量每日1 g，口服3個(gè)月有效者逐漸減量，總療程9～12個(gè)月。CTX組：環(huán)磷酰胺(Baxter Oncology GmbH，注冊證號H20160467) 8～12 mg·kg-1·d-1，連續(xù)2 d靜脈輸注，每2周1個(gè)療程，共6～8個(gè)療程。TGT組：口服雷公藤多苷片(上海復(fù)旦復(fù)華，國藥準(zhǔn)字Z31020415)1 mg·kg-1·d-1，間隔12 h，總療程 3～6個(gè)月。

1.2.3其他治療 對所有患兒排除腎動脈狹窄等禁忌后均給予其血管緊張素抑制劑(如貝那普利、福辛普利等)口服，另根據(jù)情況給予雙嘧達(dá)莫、腎炎康復(fù)片等藥物治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1一般資料 患兒的一般情況(精神、食欲等)、生命體征(體溫、心率、呼吸、血壓等)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果(血常規(guī)、血糖、電解質(zhì)、肝腎功能、血脂等)。

1.3.2療效觀察 尿常規(guī)、24小時(shí)尿蛋白定量、尿紅細(xì)胞，血清白蛋白、血肌酐等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果以及患兒臨床癥狀(水腫、尿量、尿色等)的緩解情況。

1.3.3隨訪 隨訪截止日期為2019年12月31日，患兒已達(dá)到完全緩解且未復(fù)發(fā)的隨訪終點(diǎn)時(shí)間為達(dá)到完全緩解的日期，至隨訪截止時(shí)間仍未達(dá)到完全緩解的患兒的隨訪終點(diǎn)時(shí)間為隨訪截止日期?？傠S訪時(shí)間不少于6個(gè)月。加用免疫抑制劑治療后，評估治療1個(gè)月后的近期療效，以及患兒首次獲得完全緩解所需的時(shí)間、最終結(jié)局和復(fù)發(fā)情況，并監(jiān)測不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.4療效判定標(biāo)準(zhǔn) (1)完全緩解：尿常規(guī)示尿蛋白與尿紅細(xì)胞轉(zhuǎn)陰，24小時(shí)尿蛋白定量<150 mg，白蛋白≥35 g·L-1；(2)部分緩解：臨床癥狀和體征明顯好轉(zhuǎn)，24小時(shí)尿蛋白定量與尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)較治療前基線值下降>50%；(3)無緩解：臨床癥狀和體征無明顯好轉(zhuǎn)，24小時(shí)尿蛋白定量與尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)較基線值下降<50%[11]。

2 結(jié)果

2.1 一般資料共納入患兒69例，男42例，女27例。其中MMF組37例，CTX 組11例，TGT組21例。3組患兒年齡、性別、血清白蛋白、血肌酐、24小時(shí)尿蛋白定量、腎臟病理評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

表1 3組患兒一般資料的比較

2.2 療效所有入組患兒的隨訪時(shí)間為6～44.5個(gè)月，中位隨訪時(shí)間15.50(8.88，20.38)個(gè)月。加用免疫抑制劑治療1個(gè)月時(shí)，3組患兒的緩解率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.643>0.05)。截止隨訪終點(diǎn)時(shí)，所有入組患兒均達(dá)到緩解狀態(tài)，60例患兒處于完全緩解狀態(tài)，其中MMF組33例(89.2%)，CTX組9例(81.8%)，TGT組18例(85.7%)，3組最終完全緩解率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.704>0.05)。見表2。隨訪期間，共有64例患兒曾達(dá)到完全緩解狀態(tài)，MMF組34例，CTX組10例，TGT組20例。3組患兒在加用免疫抑制劑治療后首次獲得完全緩解的時(shí)長：MMF組5.00(2.63，7.88)個(gè)月，CTX組3.38(2.56，5.63)個(gè)月，TGT組2.38(1.13，8.56)個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.244>0.05)。5例患兒(7.8%)在達(dá)到完全緩解后復(fù)發(fā)，MMF組2例(5.9%)，CTX組1例(10.0%)，TGT組2例(10.0%)，3組患兒復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.694>0.05)。

表2 3組患兒臨床療效比較(n)

2.3 不良反應(yīng)MMF組：1例患兒加用MMF 1周時(shí)出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，對癥治療后癥狀消失，未調(diào)整MMF用量；1例患兒加用MMF第2周時(shí)出現(xiàn)尿路感染，給予抗感染治療后癥狀消失，復(fù)查尿常規(guī)示尿白細(xì)胞及細(xì)菌計(jì)數(shù)恢復(fù)正常；1例患兒加用MMF 2周后(未行甲潑尼龍沖擊治療)出現(xiàn)“真菌性肺炎”，MMF減半量，并給予靜脈應(yīng)用抗真菌藥物治療，2周后血清l,3-13-D-葡聚糖抗原檢測(G試驗(yàn))和血清半乳甘糖抗原檢測(GM試驗(yàn))轉(zhuǎn)陰，MMF恢復(fù)初始劑量，抗真菌總療程為8周，停藥4 a病情無反復(fù)。CTX組：1例患兒第2療程結(jié)束時(shí)出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，對癥治療后癥狀消失；1例患兒第3療程結(jié)束時(shí)出現(xiàn)間斷視物模糊，無頭暈、頭痛、惡心、嘔吐等，視力及眼底檢查無異常，3 d后視物模糊緩解，至隨訪結(jié)束無類似癥狀出現(xiàn)；TGT組：1例患兒加用TGT第3周時(shí)出現(xiàn)尿路感染，給予抗感染治療后癥狀緩解，復(fù)查尿常規(guī)示尿白細(xì)胞及細(xì)菌計(jì)數(shù)恢復(fù)正常。至隨訪結(jié)束，3組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 3組患兒不良反應(yīng)比較(n)

3 討論

HSP亦稱為IgA血管炎，是兒童最常見的全身性血管炎之一，其特征為無血小板減少的可觸性皮膚紫癜、腹痛和關(guān)節(jié)炎[12-13]。既往研究報(bào)道約50%的HSP患兒可能會發(fā)生腎損害，其中20%的HSPN患兒可能會進(jìn)展為慢性腎功能不全[14]。近年來，HSP及HSPN發(fā)病率呈上升趨勢。國內(nèi)外學(xué)者大多認(rèn)為應(yīng)早期積極治療HSPN，因而多種免疫抑制劑逐漸應(yīng)用于HSPN的治療，但目前尚缺乏統(tǒng)一規(guī)范的治療方案。為了改善患兒的近遠(yuǎn)期預(yù)后，探索經(jīng)濟(jì)實(shí)惠、合理有效的治療方案十分重要。

MMF能選擇性地阻斷B和T淋巴細(xì)胞的增殖，抑制動脈血管成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的增生，減少腎組織和血管內(nèi)炎癥反應(yīng)細(xì)胞的浸潤，從而減輕炎癥反應(yīng)，改善腎臟血管炎癥病變[8,15]。其產(chǎn)生的主要不良反應(yīng)包括胃腸不適、骨髓抑制、機(jī)會性感染等。MMF對重癥HSPN的療效已在小樣本研究中得到證實(shí)。Du等[16]報(bào)道MMF治療激素耐藥的HSPN患兒有效，且沒有患兒出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。本研究觀察的37例激素聯(lián)合MMF治療的患兒，截至隨訪結(jié)束時(shí)均獲得緩解，共有3例出現(xiàn)了不良反應(yīng)，除1例真菌性肺炎，另2例癥狀均較輕，這與以往研究基本一致[8,16]。

CTX為一種氮芥類烷化劑，具有細(xì)胞毒性，能夠抑制免疫活性細(xì)胞增殖、分化，既可以抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)，又能抑制體液免疫反應(yīng)，可誘導(dǎo)腎小球系膜細(xì)胞的凋亡，從而減輕腎小球炎癥，并有改善腎間質(zhì)病變和防止腎組織纖維化的作用[17]。其產(chǎn)生主要的不良反應(yīng)包括胃腸不適、膀胱炎、骨髓及性腺抑制等。CTX在國內(nèi)外的應(yīng)用十分廣泛，但由于其存在遠(yuǎn)期性腺損害，且MMF等新型免疫抑制劑的出現(xiàn)，其在兒童患者中的應(yīng)用逐漸減少。本研究觀察的12例CTX治療的患兒，共2例出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中1例出現(xiàn)一過性的視物模糊，至眼科行視力及眼底檢查并未發(fā)現(xiàn)異常，該癥狀僅有少量研究報(bào)道[18]。

TGT具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，可抑制組織胺、5-羥色胺及前列腺素E2等炎癥介質(zhì)的釋放，減輕急性滲出性炎癥，同時(shí)對慢性增生性炎癥也起到阻滯作用[19]。其主要的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、肝腎毒性、骨髓及性腺抑制等。雖然國內(nèi)已有多項(xiàng)研究報(bào)道TGT治療HSPN有效，但由于TGT藥品說明書明確提示兒童禁用，2017年9月發(fā)表的紫癜性腎炎診治循證指南也不再建議對兒童患者應(yīng)用TGT治療[5]。河南省兒童腎臟病臨床診療中心對HSPN患兒的激素聯(lián)合TGT治療的病例均于2017年5月前加用。本研究共觀察了21例TGT治療的患兒，隨訪截止時(shí)全部獲得臨床緩解，僅發(fā)現(xiàn)1例出現(xiàn)尿路感染，其余未觀察到不良反應(yīng)。

有研究發(fā)現(xiàn)，MMF組與CTX組治療HSPN的效果無明顯差異，但MMF組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于CTX組[20-21]。本研究對足量激素聯(lián)合免疫抑制劑治療的HSPN患兒進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)3組患兒的早期緩解率與最終完全緩解率均無明顯差異，這與以往報(bào)道的研究結(jié)果類似。但本研究顯示，3組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生率沒有差異，這與之前的研究結(jié)果不同。但TGT與CTX存在遠(yuǎn)期性腺損害的風(fēng)險(xiǎn)，本研究由于該部分資料不完善，未能進(jìn)行評估比較。

本研究的不足之處：樣本量較少，若增加樣本量，3種治療方式對患兒的近期療效、遠(yuǎn)期預(yù)后及復(fù)發(fā)率的結(jié)果可能出現(xiàn)差異；本研究缺乏CTX組與TGT組用藥前后對患兒性腺發(fā)育的評估資料，未能進(jìn)一步探究CTX及TGT對性腺的損害作用，可能對不良反應(yīng)發(fā)生率產(chǎn)生影響。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)在治療兒童HSPN時(shí)，3種免疫抑制劑(MMF、CTX和TGT)的療效相當(dāng)，不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異。但考慮TGT與CTX存在遠(yuǎn)期性腺損害的風(fēng)險(xiǎn)，故在兒童HSPN治療中應(yīng)優(yōu)先考慮MMF作為激素聯(lián)合的免疫抑制劑。