肝動脈栓塞術治療42例低-中級別乏血供型神經內分泌腫瘤肝轉移的近期療效及安全性分析

劉海寬 陳文川 劉一銘 姚望 范文哲 李家平 陳潔 王于

神經內分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一種罕見的、異質性很強的、起源于全身神經內分泌細胞的腫瘤。根據美國檢測、流行病學與最終結果（surveillance，epidemiology, and end results，SEER）數據庫的數據分析，近年NEN發病率呈明顯上升趨勢，從1973年至2012年增長了6.4倍[1]，最新流行病學統計顯示NEN發病率約為4.10～5.93 /100 000[2]。NEN主要發生在消化系統和呼吸系統[1-3]，按照世界衛生組織（World Health Organization，WHO）2019年分類及分級標準[4]，其中腫瘤細胞分化程度分為分化好的是神經內分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET），根據腫瘤的增值指數（Ki-67）和核分裂象數目，再分為三個級別：G1、G2、G3，依次對應低、中、高級別。

低-中級別NEN中位生存時間（median overall survival，mOS）較長，但是一旦發生遠處轉移則會嚴重影響預后，mOS降至1/2甚至更低[1]。肝臟是NEN最常見的轉移器官，40%～50% NEN患者在首診時便發現肝轉移[5]，并且其中有65.5%為兩葉彌漫性肝轉移，已失去外科切除機會，故介入栓塞可發揮重要作用[6-7]。文獻報告大部分NENLM是富血供，強化明顯，但是仍有不少病灶表現為乏血供，甚至是囊性病灶[8-9]。

目前公認富血供型的肝臟腫瘤適合肝動脈栓塞進行治療[10]，而對于具有乏血供特征的NENLM的栓塞療效如何，目前尚未有明確共識。本文總結了我院肝動脈栓塞術（transarterial embolization，TAE）對于低-中級別乏血供型NENLM的近期療效及安全性并進行分析。

資料與方法

一、臨床資料

納入從2016年1月至2019年12月間在我院經TAE治療的乏血供型NENLM 42例，入組標準為：（1）病理穿刺活檢或外科術后標本證實為低-中級別 NENLM；（2）肝內轉移病灶為Ⅲ型；（3）術前后完善增強CT等影像學檢查，且有可測量病灶；（4）多學科討論后無外科手術指征，均按照ENETS 指南進行全身治療[5]；（5）PS 評分為 0～1分；（6）肝腎功能可耐受。排除標準：（1）術前、后影像學資料缺失；（2）術前接受過諸如TAE/TACE等肝臟局部治療；（3）心肺肝腎功能無法耐受手術?；颊呒凹覍賹Ρ敬沃委熅橥?。本研究通過中山大學附屬第一醫院倫理委員會審核標準。所選42例患者中，年齡是57±4.5歲，范圍為41～75歲，其中，男26例，女16例；G1級7例（16.7%），G2級35例（83.3%）；原發灶為直腸33例（78.6%），小腸4例（9.5%），胰腺2例（4.8%），胃2例（4.8%），肺1例（2.4%）；全身治療為長效生長抑素類似物（somatostatin analogue，SSA）37例（88.1%），依維莫司5例（11.9%）?；颊叩木唧w臨床資料見表1。

表1 42例NENLM患者臨床資料

二、治療方法

1.全身治療：根據ENETS指南[5,15]中關于NEN系統維持治療藥物的推薦，共有37例患者接受長效生長抑素類似物（Sandostatin LAR，Novartis Pharma Schweiz AG. Switzerland）30 mg im Q4w，另5例患者口服依維莫司（Everolimus，Novartis Pharma Schweiz AG. Switzerland）5～10 mg Qd。

2.采用Seldinger法經右側股動脈穿刺插管，選擇性肝動脈造影，了解腫瘤血供及染色情況，再采用微導管超選插管至腫瘤供血動脈，在DSA透視監視下將 40～120 μm Embosphere（Merit Medical Systems，USA）、100～300 μm PVA（Cook Medical，USA）顆粒若干對腫瘤供血動脈進行栓塞。栓塞終點為腫瘤供血區域肝動脈二級分支血流停滯（5個心動周期對比劑不廓清）。所有患者均于術前1 h至術后48 h以短效生長抑素類似物（Sandostatin，Novartis Pharma Schweiz AG. Switzerland）0.6 g Q12 h靜滴維持，給予止吐、護胃、護肝、止痛等對癥處理。4～6周后重復TAE治療，最多3次，或直到出現肝內病灶進展或緩解。

三、評價方法

患者術前7 d內行增強CT或MR檢查，作為基線資料，術后1～3月內行相同影像學檢查方式復查，依據實體腫瘤療效評價標準（RECIST 1.1）[11]及修正的實體腫瘤療效評價標準（mRECIST）[12]，分別對腫瘤的控制情況進行療效評價，評價結果分為完全緩解（complete response，CR），部分緩解（partial response，PR），疾病進展（progressive disease，PD），疾病穩定（stable disease，SD）。計算客觀緩解率（objective response rate）=（CR+PR）/總例數×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）/總例數×100%。CR率=CR/總例數×100%。

術后并發癥根據美國國家癌癥研究所第5版《常見不良事件評價標準》，不良事件評價標準（CTCAE v5.0）進行評估[13]。

結 果

42例NENLM均為低-中級別病理分級，肝內負荷在10%～75%范圍內，共行TAE術93次，平均每人2.21次。術前增強CT主要顯示為乏血供類型，邊界較清，無門靜脈、肝靜脈等大血管侵犯。典型病例如圖1所示。

圖1 直腸NENLM（TxN0M1 IV期，G2級），45歲，男性患者

術后1～3個月內復查影像學顯示，治療效果如表2所列。按照RECIST 1.1標準對所有42例病人進行評價，完全緩解（CR）0例，部分緩解（PR）28例，疾病穩定（SD）11例，疾病進展（PD）3例，ORR為66.7%，DCR為92.9%；按 照mRECIST標準對所有42例病人進行評價， CR病灶7例，PR病 灶69例，SD病 灶3例，PD病 灶3例，ORR為85.7%，DCR為92.9%，其中CR率為16.7%。

以上所有病人術后未出現嚴重并發癥，詳見表3，多數病人出現術后肝區疼痛、惡心嘔吐、發熱及肝功能一過性損傷等癥狀，均可對癥處理后出院。

表2 治療效果

表3 術后不良反應

討 論

低-中級別NEN發病隱匿而緩慢，大多數患者起病時不易察覺，特別是對于非功能性NEN，無低血糖、類癌綜合征等表現，當患者由于體檢或腹痛發現病灶，此時常常已出現遠處轉移。肝臟是最常見的轉移器官，按照ENETS指南[5]，肝轉移灶可根據病灶在肝內的解剖位置及數量分為3種類型：Ⅰ型是單發轉移瘤，Ⅱ型是病灶主要位于一葉，另外一葉較少可切除，Ⅲ型是兩葉彌漫型轉移灶。其中，Ⅲ型肝轉移最為常見。對于低-中級別NENLM雖然有多種系統治療藥物可供選擇，如生長抑素類似物（奧曲肽、蘭瑞肽等）、干擾素、靶向藥物（舒尼替尼、依維莫司等）、化療藥物（鏈脲霉素、卡培他濱、替莫唑胺等），但單藥對腫瘤的控制程度相對較弱，ORR為10%～40%[14-17]。當NENLM成為全身主要腫瘤負荷時，針對肝轉移瘤的局部治療顯得尤為重要[6-7]。外科切除及消融適合數量較少和相對局限的NENLM，對于無法外科切除或消融的患者，介入栓塞就成為首選的快速減瘤手段。

介入栓塞包括經肝動脈化療栓塞術（TACE）、經肝動脈栓塞術（TAE）及經肝動脈放射性栓塞術（TARE）。在此前的研究中[6]，TAE和TACE在對NENLM的治療中，死亡率和癥狀緩解率無明顯差異，TACE術中使用的化療藥物反而會增加感染、白細胞降低等不良事件發生率。對于載藥微球在NENLM的使用方面，有研究[18]主要使用100～300 μm載藥微球加載100 mg多柔比星進行栓塞，術后膽汁瘤發生率高達54%，且30%患者需要引流，說明載藥微球嚴重術后并發癥較多。另有文章指出[19]，三種栓塞方法在療效上無明顯差異，放射性栓塞容易導致放射性肝炎及肝纖維化，且經濟負擔較大。故本研究中處理低-中級別NENLM時采用單純栓塞。

傳統觀點認為，病灶乏血供表現是介入栓塞效果較差的因素，如肝內膽管細胞癌[20]、結直腸癌肝轉移[21]等常見的幾種乏血供肝臟腫瘤對于介入栓塞療效均不理想。此前文獻比較肝轉移瘤血供對其介入栓塞療效的影響，認為TACE對血供豐富的肝轉移瘤療效較好，區分腫瘤血供有利于治療計劃的制定[10]。在本研究中，選取了術前影像學表現為乏血供型的NENLM，在經TAE治療后，ORR達66.7%～85.7%，DCR達92.9%，取得了顯著療效。本團隊前期研究也認為，單純通過增強CT掃描測量病灶強化密度的改變，不足以判斷NENLM對于TAE治療的反應，從而提出動脈增強指數（arterial enhancement index，AEI）這一概念，計算肝內病灶對比正常肝實質增強比例的比值，從而可以更好地預測其栓塞后療效[22]。Ronot M等[8]認為部分NENLM在增強CT/MR的動脈/門脈期上的表現，若其密度均低于周圍正常肝實質，可以認為是乏血供型。但正如前述典型病例可以看出，NENLM在術中DSA造影顯示肝內病灶動脈晚期染色明顯，正是此類瘤種的血供特點。

在栓塞劑的選擇上，國內外指南并無明確推薦，但有報道認為小粒徑栓塞劑較大粒徑可以明顯提高治療效果[13]。本研究中均采用小粒徑空白微球進行栓塞，按照mRECIST標準，CR為7例，PR為29例，ORR為85.7%。所有患者均無出現嚴重并發癥，最常見不良反應為發熱、肝區疼痛及肝功能一過性損傷等，僅有1例患者出現肝膿腫，但未出現嚴重癥狀，故并發癥均可控，對癥處理后可以緩解。但是如患者有糖尿病或者使用依維莫司時，發生肝膿腫的幾率可能會有所上升，應引起重視。

綜上，部分低—中級別NENLM盡管在術前影像學上表現為乏血供特征，但是經TAE治療后ORR顯著，TAE可作為一種安全且有效的減瘤手段。