球囊肺動脈成形術治療慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的現狀

周陽逸 顧建平 汪濤

一、背景介紹

慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）為第4類肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH），因血栓在肺血管床中沉積，未能完全溶解和（或）進展，進而纖維化，造成肺動脈狹窄或閉塞而引起PH[1]，主要臨床表現為呼吸困難、乏力、活動耐力減低[2-3]。據文獻報道，急性肺栓塞后CTEPH的發生率為0.57%～9.1%[4-6]。CTEPH預后很差，如不加以干預，肺血管阻力逐漸增大，會導致右心衰竭甚至死亡[7]。由多學科進行正確的診斷和適當的治療對于改善預后很重要[8]。CTEPH診斷標準為：（1）至少有3個月的有效抗凝藥物治療，以排除亞急性肺動脈栓塞；（2）平均肺動脈壓（mPAP）≥25 mmHg且肺毛細血管楔壓（PCWP）≤15 mmHg；（3）肺動脈CTA或肺動脈造影發現肺動脈狹窄、閉塞，或肺灌注顯像顯示至少一個肺段的灌注缺損[9-10]。

CTEPH患者需終身抗凝治療。維生素K拮抗劑是經典抗凝藥物[11]，現如今新型口服抗凝劑（direct oral A、anti coagulants，DOACs）已被常規用于治療急性肺栓塞或靜脈血栓栓塞。雖然一些數據支持CTEPH患者使用DOACS進行抗凝，但其有效性和安全性仍存在爭議[12]。目前CTEPH的首選治療方法是肺動脈內膜剝脫術（pulmonary endarterectomy，PEA）[13]，PEA可 以 改 善 近 端CTEPH患者的癥狀和預后，并且長期效果得到很好的驗證。然而，受病變部位及伴隨疾病的影響，只有56.8%的CTEPH患者具備接受PEA的條件，且17%～31%的患者術后可能仍持續高壓或復發[14]。可溶性鳥苷酸環化酶刺激劑（利奧西呱）是首個被美國FDA批準用于治療CTEPH的靶向藥物，指南建議將其應用于無法接受手術治療的CTEPH或PEA后殘留或復發肺動脈高壓患者（證據級別IB）[15]。

隨著介入治療的發展，經皮球囊肺血管成形術（balloon pulmonary angioplasty，BPA）逐漸成為治療無法行PEA手術、PEA術后仍持續高壓或復發患者的一種新選擇[16]。

二、BPA及其沿革

BPA是一種基于導管的介入治療手段，即用球囊導管打開閉塞或擴張狹窄的肺動脈病變，旨在改善肺動脈血流狀態及肺灌注，以期降低右心室負荷，預防右心衰竭。

BPA初應用于先天性肺動脈狹窄[17]。最早由Voorbur等在1988年報道應用于治療少數CTEPH患者[18]。2001年，Feinstein等報道了18例CTEPH經BPA治療后血流動力學得到良好改善[19]。盡管NYHA心功能分級、6min步行距離（6MWD）、mPAP得到明顯改善，但因存在潛在的致命并發癥，BPA作為CTEPH的替代療法在當時尚未被廣泛接受。此后該技術在日本不斷被應用、開發及完善。Mizoguchi發現分期分段BPA治療CTEPH減少了再灌注肺損傷發生的風險[20]，Inami提出了肺水腫預測評分指數（PEPSI）來預測再灌注肺水腫（RPE）[21]。2017年，日本公布了7家單位的多中心數據，共308名患者，1 408次治療，數據顯示，末次BPA治療后，平均肺動脈壓從術前43.2±11.0 mmHg降 至24.3±6.4 mmHg，隨 訪 時 降 至22.5±5.4 mmHg，大多數患者在隨訪時WHO功能分級為Ⅱ級或以下，308例患者的1年和2年的總生存率為96.8%，3年生存率為94.5%[19]。

BPA與PEA、利奧西呱這兩種治療方式之間安全性及療效的比較值得關注。Taniguchi Y于2014年以PEA對可手術CTEPH患者的療效和安全性為參考進行了BPA對無法手術的患者的療效和安全性評價，研究表明，BPA能有效地改善CTEPH患者的血液動力學指標和運動能力。此外，BPA的死亡率和并發癥率不高于PEA[22]。最近的一項系統綜述和Meta分析評估和比較了BPA與利奧西呱治療的療效和安全性。研究表明，與利奧西呱治療相比，除心輸出量和心臟指數外，BPA可能與運動耐受性（6MWD，NYHA功能）的提高和肺血流動力學（MPAP，PVR和RAP）的改善有關[23]。

從近5年的研究數據來看（表1），接受BPA患者的肺血流動力學、肺灌注、運動耐量都得到不同程度的改善，生活質量隨 之獲得不同程度的提高。

三、適應證

2018科隆會議共識建議，CTEPH患者治療前需由包括內外科及介入科在內的多學科專家團隊進行病情評估[30]。對于可接受手術治療的患者，PEA仍為首選。2015歐洲心臟病學會和歐洲呼吸學會發布的肺動脈高壓診斷和治療指南中指出，對于病變部位手術不可及或手術風險與收益比不佳的CTEPH患者，推薦BPA治療（ⅡB）[31]，JCS 2017/JPCPHS 2017肺動脈高壓治療指南中提出，BPA為無法行PEA治療患者的IC級推薦[15]。

BPA適應癥如下：（1）CTEPH患者無法接受PEA治療，如病變部位PEA手術不可及，高齡、伴隨嚴重合并癥等PEA風險/收益比低；（2）接受PEA術后仍持續高壓或復發性肺動脈高壓；（3）作為PEA前病情進展迅速的CTEPH患者的橋接過渡治療；（4）與PEA聯合應用于某些一側肺病變手術可及而另一側病變不可及的CTEPH患者[32]。

表1 近5年BPA用于CTEPH治療的研究數據

一般來說，PEA適用于葉及段級肺動脈，而BPA更適用于段級亞段水平肺動脈。

四、影像評估及治療

BPA治療CTEPH并非一蹴而就，而是分階段多次進行，所需次數取決于CTEPH的嚴重程度、病變形態和操作者或所在中心的經驗，通常每個病人需要 3～10個療程[33]。對于 mPA ＞50 mmHg的患者，建議單次療程進行1～2處病變的治療；對于mPAP在40～50 mmHg之間的患者，可考慮一次行3～5處病變的治療；而在mPA ＜40 mmHg的情況下，可一次行多個肺葉的治療，約5～8處病變。多次治療的目的是通過單次療程將靶病變限制在單個肺葉以降低再灌注肺水腫（reperfusion pulmonary edema，RPE）的發生率[34]。另外，第一次治療采用直徑相對較小的球囊擴張導管（2.0 mm～2.5 mm），后續治療時重新評估血管直徑，選擇合適大小的球囊擴張導管。單次BPA治療的終點尚無定論，單次治療對比劑使用最多不超過400 ml，透視時間45 min～60 min，累計輻射照射不超過2 Gy[35-36]。

在治療之前，根據術前肺動脈CTA、肺灌注顯像找到目標血管（灌注缺損最嚴重）。術前進行6 min步行距離測試，并每隔一段時間重復一次。每次BPA手術前進行右心導管測壓等監測治療對心肺血流動力學的累積影響。

病變形態與成功率和并發癥風險有關，BPA可處理的主要靶病變是網狀和環狀狹窄病變，另外，只要證實遠端存在血流，BPA也可以處理嚴重狹窄或完全閉塞的病變[37]。病變形態的分類各不相同，尚無定論。Kawakami等嘗試通過肺血管造影圖像的特點將病灶分為以下5種類型[38]：A型，環狀狹窄型；B型，網狀病變；C型，次全閉塞型；D型，完全閉塞型；E型，曲折病變型。肺動脈CTA作為無創檢查有助于大體評估肺動脈，但無法體現分支的細節及血流速度。選擇性肺段級水平肺動脈造影可用于識別CTEPH的病變形態，BPA治療過程中也需要超選擇性肺血管造影來評估病變的形態和擴張的適應證。Inami用血管造影評價肺灌注的“肺血流灌注分級”[21]，該分級系統是根據肺動脈、肺床和肺靜脈的灌注速度進行分級。具體如下：0級，無灌注；1級，肺動脈部分灌注；2級，肺動脈完全灌注而肺靜脈部分灌注；3級，肺動脈和靜脈完全灌注。

影像學的發展將改變我們對CTEPH病變的理解，并使復雜病變的BPA治療成為可能。肺動脈CTA、磁共振血管造影和正電子發射斷層掃描可能有助于BPA前評估，包括解剖評估、病變類型的風險和益處、遠端血流和側支相關信息。新的血管內模式，如腔內超聲（IVUS）、光學相干斷層掃描（OCT）、光學頻域成像（OFDI）等，在診斷不明的情況下，血管內成像是有必要的，可于術中進一步了解CTEPH中機化血栓的結構、病理[39]。

五、并發癥

BPA最常見的2種并發癥包括再灌注肺水腫（RPE）和肺動脈損傷。

盡管BPA技術在不斷改進，但RPE仍然是BPA的一個常見并發癥，在一些研究中發病率高達53%～60%。嚴重RPE發生率為0%～7%[40-41]，但RPE與無咯血性肺內出血難以區分。與BPA后的RPE相關的幾個危險因素包括首次治療，肺動脈高壓的嚴重程度，以及高水平的血漿β型利鈉肽。良好的預防和處理并發癥增加了BPA操作的耐受性。Inami等提出PEPSI評分作為肺水腫的預測指標，是RPE風險的標志（截止值35.4，陰性預測值92.3%）。他們還報告說，采用壓力導絲引導和PEPSI評分相結合的方法可減少再灌注水腫[21]。有必要進一步評估這種預測和預防再灌注水腫的方法。經鼻持續氣道正壓通氣或經鼻高流量吸氧用于治療輕度至中度再灌注肺水腫[42]。初期BPA治療時使用小于血管直徑的球囊導管進行擴張以控制血流灌注的恢復，預防再灌注肺水腫。

另一個嚴重并發癥是肺動脈損傷，如肺動脈破裂及穿孔，可能導致嚴重的肺出血甚至死亡。肺動脈破裂發生率在0～7%。可采取一些措施來降低肺動脈穿孔的風險，包括準確定位、knuckle導絲技術（導絲塑形）、適當大小的球囊以及避免無遠端血流的閉塞節段[43]。當發生肺動脈破裂或穿孔，如果出血量不大，可予以鼻導管或面罩吸氧；如果血氧飽和度維持不佳，需正壓通氣，在更嚴重的情況下，配合機械通氣和體外膜肺氧合（ECMO），以維持氧合和血壓，并立即球囊填塞穿孔或破裂的血管，停止或逆轉抗凝，注膠栓塞、彈簧圈填塞。

六、總結及展望

CTEPH是一種危及生命的疾病，對嚴重、無法手術的患者更是如此。BPA可作為無法接受外科手術治療的一種新的替代治療方案。在近些年的研究中，其有效性和安全性得到了證明。但BPA目前仍處于探索階段，其進一步發展仍需要大量經驗累積。