異丙托溴銨、沙丁胺醇合用對哮喘患兒的臨床療效、肺功能和炎癥因子的影響

李俊稼，王 琳，簡國江，梁玉蘭，周太光，艾莉莉

(1.四川省瀘州市人民醫院 a.兒科，b.新生兒科，四川 瀘州 646000；2.西南醫科大學附屬醫院兒科，四川 瀘州 646000)

小兒哮喘是兒科較為常見的一種具有氣道高反應性炎癥以及不同程度氣道痙攣特點的慢性呼吸系統疾病[1]。糖皮質激素是小兒哮喘的主要治療藥物，能在一定程度上緩解患兒哮喘癥狀。研究表明，支氣管舒張劑可在較短時間內改善患兒哮喘癥狀，降低因過量使用激素帶來的副作用，療效明確[2，3]。沙丁胺醇，又名萬托林，作為一種短效β2腎上腺素能受體激動劑，可有效地抑制組胺等致過敏性物質釋放，防止支氣管痙攣，改善患兒肺部癥狀，但長期效果不甚理想[4]。異丙托溴銨，又名愛全樂，是一種高選擇性的抗乙酰膽堿藥物，具有較強的擴張支氣管作用，尤其適用于β受體激動藥物治療不耐受患者[5]。文獻報道，異丙托溴銨與沙丁胺醇聯合聯合用藥，在支氣管擴張、肺功能改善方面效果更佳[6]。本研究旨在探討異丙托溴銨、沙丁胺醇合用對哮喘患兒臨床癥狀積分、癥狀緩解時間、肺功能、炎癥因子以及免疫相關轉錄因子表達情況的影響。結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇我院2017年4月至2019年4月收治的哮喘患兒120例，納入標準：①符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[7]診斷標準；②輕、中度患兒；③患兒家屬知情同意。排除標準：①合并重度、危重度急性發作患兒；②排除其他系統原發性疾病患兒；③對異丙托溴銨與沙丁胺醇過敏患兒；④依從性差，中途退出患兒。按入院順序編號分為兩組，單一用藥組(單號)與聯合用藥組(雙號)各60例，兩組基線資料比較，差異無統計學意義(P> 0.05)，具有可比性，見表1。本研究通過我院醫學倫理委員會審批。

表1 兩組患兒一般資料比較 [n(%)]

1.2 治療方法兩組患兒入院后均予以抗感染、止咳、適當補液等治療。單一用藥組：加用沙丁胺醇(國藥準字H11021384，北京海德潤制藥有限公司生產)治療，霧化吸入，200 μg/次，2次/天。聯合用藥組：加用沙丁胺醇(治療方法同單一用藥組)+異丙托溴銨(國藥準字H11022421，北京海德潤制藥有限公司生產)治療，異丙托溴銨霧化吸入，40 μg/次，4次/d。療程4周。

1.3 觀察指標①臨床癥狀積分[8]：0分：無氣喘、胸悶、咳嗽、喉間哮鳴癥狀為正常；2分：氣喘、胸悶、咳嗽癥狀偶爾發作，程度較輕，不影響睡眠或日常活動，雙肺偶及哮鳴音為輕度；4分：氣喘、胸悶、咳嗽癥狀較頻繁發作，不影響睡眠，活動后較明顯，雙肺散在哮鳴音為中度；6分：氣喘、胸悶、咳嗽癥狀頻繁發作，影響睡眠或日常活動，雙肺滿布哮鳴音為重度；②臨床癥狀緩解時間：觀察記錄兩組治療后咳嗽緩解時間、胸悶緩解時間、氣喘緩解時間、哮鳴音消失時間；③肺功能：于治療前及治療4周后，采用北京麥邦全自動肺功能檢測儀測量兩組第一秒用力呼氣容積(FEV1)、最大呼氣流量(PEF)、用力肺活量(FVC)的變化情況；④炎癥因子：于治療前及4周后，抽取兩組患兒空腹靜脈血，應用酶聯免疫吸附法(ELISA)測量IL-4、IL-10、IL-18、TnF-α的變化情況；(5)免疫相關轉錄因子表達：應用實時熒光定量PCR(Real-time PCR)測量外周血轉錄因子B細胞淋巴瘤/白血病11B(BCL11B)、轉錄活化因子3(STAT3)、信號轉導抑制蛋白3(SOCS3)、GATA結合蛋白3(GATA-3)、表達于T細胞的T盒(T-bet)的mRNA表達，以GAPDH為內參，2-ΔΔCt方法計算基因相對表達量；⑥不良發應：觀察治療過程中兩組患兒是否發生惡心、頭暈等不良反應。

1.4 統計學方法應用SPSS 19.0軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數數據資料用(%)表示，比較采用χ2檢驗。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒臨床癥狀積分比較兩組治療前臨床癥狀積分比較差異無統計學意義(P> 0.05)。治療4周后，兩組氣喘、胸悶、咳嗽、喉間哮鳴積分均較治療前顯著降低(P< 0.05)，且聯合用藥組下降幅度較單一用藥組更大(P< 0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后臨床癥狀積分比較 (分)

*與治療前比較，P< 0.05；△與單一用藥組比較，P< 0.05

2.2 兩組患兒癥狀緩解時間兩組治療前癥狀緩解時間比較差異無統計學意義(P> 0.05)。治療4周后，聯合用藥組咳嗽緩解時間、胸悶緩解時間、氣喘緩解時間、哮鳴音消失時間均顯著短于單一用藥組(P< 0.05)。見表3。

表3 兩組治療后癥狀緩解時間比較 (d)

2.3 兩組患兒治療前后肺功能比較兩組治療前肺功能比較差異無統計學意義(P> 0.05)。治療4周后，聯合用藥組FEV1、PEF、FVC水平顯著高于單一用藥組(P< 0.05)。見表4。

2.4 兩組治療前后炎癥因子水平比較兩組治療前炎癥因子差異無統計學意義(P> 0.05)。治療4周后，聯合用藥組IL-4、IL-18、Tnf-α水平顯著低于單一用藥組，IL-10顯著高于單一用藥組，差異有統計學意義(P< 0.05)。見表5。

表4 兩組治療前后肺功能比較

*與治療前比較，P< 0.05；△與單一用藥組比較，P< 0.05

表5 兩組治療前后炎癥因子變化比較

*與治療前比較，P< 0.05；△與單一用藥組比較，P< 0.05

2.5 兩組免疫相關轉錄因子表達情況比較兩組治療前免疫相關轉錄因子表達差異無統計學意義(P> 0.05)。治療4周后，聯合用藥組BCL11B、SOCS3、T-bet的mRNA表達水平顯著高于單一用藥組，STAT3、GATA-3的mRNA表達水平顯著低于單一用藥組，差異有統計學意義(P< 0.05)。見表6。

表6 兩組治療前后免疫相關轉錄因子表達情況比較

*與治療前比較，P< 0.05；△與單一用藥組比較，P< 0.05

2.6 不良發應比較聯合用藥組出現1例頭暈，單一用藥組出現1例輕度惡心，2例頭暈，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.26，P> 0.05)。

3 討論

支氣管哮喘主要病理機制為氣道高反應性與氣道平滑肌痙攣，免疫炎癥反應在此過程中發揮著重要作用，沙丁胺醇可有效抑制支氣管痙攣發生，臨床已證實其可用于治療支氣管哮喘、支氣管炎以及肺氣腫等，取得療效較好[9]。但兒童體內β2受體與成年人相比較少，發育相對不成熟，加上長期給予β2受體激動劑氣道可能產生抗性，其治療小兒哮喘長期療效有限[10]。抗膽堿能藥物能夠競爭性結合呼吸道膽堿能M受體，而膽堿能受體活性增強是促進氣道平滑肌收縮的主要因素，也是導致喘息性疾病的主要原因[11]。異丙托溴銨作為一種高選擇性的抗膽堿能藥物，可舒張氣道，抑制腺體黏液分泌，減輕呼吸道分泌物損害[12]。

本組病例中，治療后，兩組臨床癥狀積分顯著降低，聯合用藥組下降幅度大于單一用藥組，聯合用藥組治療后癥狀緩解時間顯著短于單一用藥組，肺功能各指標水平顯著高于單一用藥組，提示異丙托溴銨聯合沙丁胺醇治療小兒哮喘可明顯改善患兒臨床癥狀，提高治療效果，促進患兒肺功能恢復，與文獻報道結果一致[13]。分析原因為，異丙托溴銨可選擇性阻斷迷走神經末梢M受體，降低乙酰膽堿濃度，發揮舒張氣道的作用，霧化吸入后起效快，藥效持續時間較長，從而持續改善患兒哮喘癥狀，異丙托溴銨還能夠促進細胞表面β2受體上調表達，增強平滑肌對沙丁胺醇的敏感性，兩者聯合使用平喘作用顯著，可提升患兒肺功能[14，15]。體內哮喘相關細胞因子動態平衡失調，可誘發慢性氣道炎癥反應，炎癥因子水平過高會促進中性粒細胞趨化，引起氣道高反應，BCL11B、STAT3、SOCS3、GATA-3、T-bet作為哮喘免疫應答的相關轉錄因子，可調節Th1/Th2細胞分化，上述相關轉錄因子表達水平與Th1/Th2細胞數量呈顯著相關性，Th1/Th2功能失調會造成患兒免疫功能降低，加重哮喘病情[16，17]。本組病例中，治療后，聯合用藥組炎癥因子IL-4、IL-18、TnF-α水平顯著低于單一用藥組，IL-10顯著高于單一用藥組，免疫相關轉錄因子BCL11B、SOCS3、T-bet的mRNA表達水平顯著高于單一用藥組，STAT3、GATA-3的mRNA表達水平顯著低于單一用藥組，提示異丙托溴銨與沙丁胺醇聯合治療具有協同作用，兩者聯合應用可明顯減輕患兒炎癥反應，調節免疫相關轉錄因子表達。究其原因可能與異丙托溴銨和沙丁胺醇聯合使用有關，沙丁胺醇可通過抑制肥大細胞等減少炎癥因子分泌釋放，發揮抗炎作用，異丙托溴銨可直接作用于患兒氣道，與膽堿能受體結合，從而緩解支氣管痙攣，松弛平滑肌，而異丙托溴銨又可促使沙丁胺醇藥效進一步加強，兩者作用機制存在一定的互補性，因此在聯合使用時協同作用顯著[18]。喬凌燕等[19]使用布地奈德異丙托溴銨與沙丁胺醇聯合氧化霧化治療小兒喘息性肺炎發現，觀察組治療后總有效率顯著高于單一用藥組，肺功能各項指標顯著優于單一用藥組，臨床癥狀消失時間顯著短于單一用藥組，本文結果與其相符。此外，聯合用藥組與單一用藥組不良反應發生率無統計學差異，提示異丙托溴銨與沙丁胺醇藥物安全性較好，不良反應較少，用于治療小兒哮喘，安全可靠。

綜上，異丙托溴銨與沙丁胺醇聯合治療小兒哮喘可明顯改善患兒臨床癥狀，縮短癥狀緩解時間，促進患兒肺功能恢復，減輕炎癥損傷，增強患兒免疫能力，在提升臨床效果的同時安全性良好，值得臨床借鑒應用。