丁苯酞和尤瑞克林聯(lián)合治療老年腦梗死進(jìn)展期患者療效及對患者凝血功能和神經(jīng)功能缺損的影響

甄 誠，曹 賓，劉 明，范 磊

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 a.重癥醫(yī)學(xué)科，b.神經(jīng)外科，c.神經(jīng)內(nèi)科，河北 張家口 075000)

腦梗死屬于常見神經(jīng)內(nèi)科疾病，中老年人(年齡>50歲)為其高發(fā)群體，臨床發(fā)病率、致殘率與病死率均較高，尤其是進(jìn)展型腦梗死，其于缺血發(fā)作6 h后，依然有病情加重現(xiàn)象，這種患者所占比例超過40%，存活者中約50%遺留嚴(yán)重殘疾，逐漸成為危害人類身體健康重大疾病[1，2]。常規(guī)治療方法一般對腦梗死進(jìn)展期患者療效不佳，尋找出一種有效且安全性高的治療方式非常迫切。選擇神經(jīng)保護(hù)類藥物進(jìn)行腦梗死臨床治療由來已久，發(fā)現(xiàn)尤瑞克林能夠作用于梗死區(qū)域激肽酶系統(tǒng)，發(fā)揮改善血流循環(huán)作用，丁苯酞可以增加缺血部位腦組織血流量，有效改善認(rèn)知功能[3，4]。本文探討丁苯酞和尤瑞克林聯(lián)合治療老年腦梗死進(jìn)展期患者療效及其對凝血功能、神經(jīng)功能缺損的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2017年6月至2018年12月我院收治的92例老年腦梗死進(jìn)展期患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>60歲；②與《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[5]中有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)相符；③經(jīng)影像學(xué)檢查確診；④發(fā)病6 h后仍有神經(jīng)功能缺損癥狀，并且呈階梯型或者進(jìn)展型加重；⑤入院時患者美國國立衛(wèi)生研究所卒中量表(NIHSS)評分<17分；⑥同意參與本次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①大面積腦梗死以及腦出血患者；②伴隨急性感染；③合并嚴(yán)重心肝腎功能障礙或者精神疾病；④存在出血傾向；⑤對所用藥物過敏；⑥處于妊娠期或者哺乳期患者。按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，對照組61～78歲，病程10～62 h，聯(lián)合組62～79歲，病程9～63 h。兩組性別、年齡及合并癥等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法兩組均予以常規(guī)治療，包括維持體內(nèi)水、電解質(zhì)與酸堿狀態(tài)平衡、降血脂、降血壓與抗血小板聚集等常規(guī)療法。對照組予以尤瑞克林(國藥準(zhǔn)字號：H20052065，生產(chǎn)廠家：廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司)0.15 PNA，將其置于100 ml 溶度0.9%氯化鈉溶液內(nèi)進(jìn)行輸注，控制輸注時間>50 min，1次/天，連續(xù)使用2周。聯(lián)合組采取丁苯酞和尤瑞克林聯(lián)合治療方式，尤瑞克林應(yīng)用方法與上述一致，予以丁苯酞注射液(國藥準(zhǔn)字號：H20100041，生產(chǎn)廠家：石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司)100 ml，采取靜脈滴注方式給藥，2次/天，連續(xù)使用2周。

1.3 觀察指標(biāo)比較兩組治療前后凝血功能[纖維蛋白原(FIB)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、血小板計數(shù)、同型半胱氨酸(Hcy)]、NIHSS評分、日常生活能力(ADL)評分，觀察兩組療效及不良反應(yīng)情況(惡心、嘔吐、皮疹、胸悶等)。采取法國STAGO全自動血凝儀進(jìn)行血漿FIB檢測；以全自動血細(xì)胞分析儀(型號：日本MEK26318)進(jìn)行血小板計數(shù)測定；以酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行血清Hcy水平檢測。NIHSS評分總分42分，患者評分越高提示神經(jīng)功能缺損情況越嚴(yán)重。ADL評分總分100分，100分為生活能力正常；61～99分為輕度損害；41～60分為中度損害；<40分為重度損害；0分為完全依賴。

1.4 療效判定[6]基本治愈：患者NIHSS評分降低91%～100%，并且病殘程度顯示0級；顯著進(jìn)步：患者NIHSS評分降低46%～90%，并且病殘程度顯示1～3級；進(jìn)步：患者NIHSS評分降低18%～45%；無變化：患者NIHSS評分降低或提高<17%；惡化：患者NIHSS評分升高>18%。總有效率=基本治愈率+顯著進(jìn)步率+進(jìn)步率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法采取SPSS 19.0軟件處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗；計量資料比較采用t檢驗。P< 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較聯(lián)合組總有效率顯著高于對照組(χ2=4.128，P< 0.05)。見表2。

表2 兩組療效比較

2.2 兩組凝血功能比較治療前，兩組凝血功能比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)；治療后聯(lián)合組FIB、血小板計數(shù)、Hcy水平明顯低于對照組，APTT明顯長于對照組(P< 0.05)。見表3。

表3 兩組凝血功能比較

#與治療前比較，P< 0.05；*與對照組比較，P< 0.05

2.3 兩組NIHSS評分與ADL評分比較治療前，兩組NIHSS評分、ADL評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)；治療后聯(lián)合組NIHSS評分明顯低于對照組，ADL評分明顯高于對照組(P< 0.05)。見表4。

表4 兩組NIHSS評分與ADL評分比較 (分)

#與治療前比較，P< 0.05；*與對照組比較，P< 0.05

2.4 兩組不良反應(yīng)比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較 (n)

3 討論

腦梗死屬于缺血性腦卒中，誘因之一為動脈粥樣硬化導(dǎo)致顱內(nèi)外動脈狹窄，患者管腔內(nèi)血栓形成同時阻塞動脈，影響血液正常供應(yīng)狀態(tài)，最終引起腦組織缺血壞死。有調(diào)查顯示，腦梗死好發(fā)于老年人，發(fā)病率約為20%～40%，嚴(yán)重增加了患者及社會負(fù)擔(dān)[7，8]。對于腦梗死進(jìn)展期患者而言，其發(fā)病初出現(xiàn)血管閉塞不完全狀況，激活機(jī)體纖溶系統(tǒng)，處于高脂高凝狀態(tài)，可加劇血管閉塞變化，動脈擴(kuò)大，引起神經(jīng)壞死，臨床體征加重。通常進(jìn)展型腦梗死患者發(fā)病時間在6 h以上，由于病情仍在進(jìn)展，導(dǎo)致溶栓治療錯過時機(jī)，對于無法溶栓患者，目前臨床尚無特別有效手段能預(yù)防或控制病情進(jìn)一步發(fā)展，臨床一般采取多方位以及多靶點聯(lián)合治療措施以盡可能恢復(fù)患者缺血區(qū)域內(nèi)血液供應(yīng)，優(yōu)化微循環(huán)，防止疾病進(jìn)一步發(fā)展[9，10]。

尤瑞克林屬于國家一類新藥，亦有人尿激肽酶原之稱，其組成包含238個氨基酸。尤瑞克林之中的激肽酶原可以作用于激肽原，形成的激肽與受體有效結(jié)合，能夠激活一氧化氮(NO)-環(huán)磷酸鳥苷(CGMP)以及前列環(huán)素-環(huán)磷腺苷(CAMP)等各種信號通路，產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)：有效擴(kuò)張缺血區(qū)域內(nèi)微血管，加快損傷部位新生血管生成，優(yōu)化腦組織微循環(huán)，促進(jìn)腦組織葡萄糖分子代謝，抑制血小板聚集，改善腦血流量下降情況，同時通過改善腦水腫與機(jī)體炎癥，減小梗死面積，緩解神經(jīng)功能損傷[11，12]。丁苯酞組成中，有效成分主要是消旋-3-正丁基苯酞，能夠通過增加血管內(nèi)皮NO及前列環(huán)素合成，減少谷氨酸釋放量，有效降低花生四烯酸水平與細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，通過增強(qiáng)氧化酶活性以及抑制氧自由基等各種機(jī)制作用于患者腦缺血各環(huán)節(jié)，優(yōu)化缺血腦區(qū)域內(nèi)微循環(huán)狀態(tài)與血流量，起到保護(hù)線粒體作用，增加缺血腦能量，緩解腦水腫癥狀，減輕炎癥反應(yīng)以及細(xì)胞凋亡情況，縮小腦缺血位置梗死面積，減少血小板聚集，發(fā)揮抗腦血栓形成以及抗血小板聚集功效。腦梗死進(jìn)展期患者以APTT縮短與FIB水平升高、血液黏度提升等，機(jī)體處于高凝狀態(tài)，干擾腦部微循環(huán)為臨床主要特征[13]。相關(guān)研究指出，Hcy分泌量增加與動脈粥樣硬化存在密切聯(lián)系，Hcy氧化物能夠誘發(fā)血管內(nèi)皮組織細(xì)胞損傷，加快平滑肌細(xì)胞增生以及血小板聚集，從而改變血液成分，促進(jìn)血栓形成，其和腦梗死發(fā)生發(fā)展有關(guān)[14]。本次研究中，聯(lián)合組治療后FIB、血小板計數(shù)及Hcy水平顯著低于對照組，并且APTT明顯長于對照組，表明丁苯酞與尤瑞克林聯(lián)合治療老年腦梗死進(jìn)展期患者，可有效改善其凝血功能狀態(tài)。研究顯示，聯(lián)合組治療后NIHSS評分顯著低于對照組，ADL評分顯著高于對照組，與李茜等[15]研究結(jié)論一致。說明丁苯酞聯(lián)合尤瑞克林能夠促進(jìn)老年腦梗死進(jìn)展期患者神經(jīng)功能缺損恢復(fù)，提高其日常生活能力。可能因為尤瑞克林與丁苯酞兩種藥物作用靶點不同，前者在側(cè)枝循環(huán)上，后者在微循環(huán)上，相較于單一應(yīng)用尤瑞克林，兩者聯(lián)合運(yùn)用能夠更有效優(yōu)化缺血區(qū)灌注，促進(jìn)腦梗死病灶面積縮小，加快神經(jīng)功能恢復(fù)。聯(lián)合組總有效率明顯高于對照組，兩組不良反應(yīng)情況相當(dāng)，提示丁苯酞聯(lián)合尤瑞克林可對老年腦梗死進(jìn)展期患者產(chǎn)生更好療效，安全性高。

綜上，對老年腦梗死進(jìn)展期患者采取丁苯酞聯(lián)合尤瑞克林方案，能明顯改善其凝血狀態(tài)，減輕神經(jīng)功能缺損，提高日常生活能力，獲得良好臨床療效，且不會引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)，具有積極應(yīng)用價值及意義。