沙美特羅替卡松聯合噻托溴銨治療慢性阻塞性肺疾病合并支氣管擴張的療效及對患者血清免疫球蛋白IgE水平的影響

楊 靂，阮 霞，梁琪媛，馮曉麗

(成都醫學院第一附屬醫院呼吸與危重癥醫學科，四川 成都 610500)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是具高發病率及病死率的呼吸系統常見疾病，既往多認為與支氣管擴張是相互獨立、無法共存的疾病，但兩種病變在病理生理及臨床表現上的共同點卻不容忽視[1，2]。隨著研究深入，有報道指出合并支氣管擴張的COPD患者，其氣流受限程度與炎癥水平呈一定特異性表達，并認為該病型或為COPD的一種特殊病型，至2014年，全球COPD指南首次將支氣管擴張列為COPD新的合并癥，作為獨特表型，受潛在病原微生物慢性感染或細菌定植、頻繁急性加重等多因素影響，此類患者臨床治療難度大，預后相對較差[3，4]。沙美特羅替卡松、噻托溴銨均是臨床治療COPD的常見藥物，前者系長效β受體激動劑與糖皮質類激素復合劑，后者作為長效、高選擇性M3受體阻滯劑，系抗膽堿能藥物的一種，但兩種藥物聯合應用于COPD合并支氣管擴張的臨床報道鮮見[5，6]。本文分析沙美特羅替卡松聯合噻托溴銨治療COPD合并支氣管擴張的療效及對患者血清免疫球蛋白IgE水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2014年1月至2018年7月我院就診的120例COPD合并支氣管擴張患者。納入標準：①符合《慢性阻塞性肺疾病診療規范》中的診斷要求[7]；②CT可見支氣管擴張征象[8]；③BIS評分0～4分；④知曉研究內容并簽署知情同事書。排除標準：①COPD急性發作期；②BIS評分≥9分；③入組前三個月內有糖皮質類激素治療史；④對研究所涉及藥物或藥物成分過敏患者；⑤嚴重哮喘；⑥合并COPD、支氣管擴張以外的肺部疾病患者，如肺癌、肺栓塞等；⑦合并重要器官功能障礙。按隨機數字表法分為觀察組與對照組各60例；觀察組男31例，女29例，年齡39～60歲[(46.47±5.82)歲]，體質量指數(BMI)(22.01±1.62)kg/m2，病程3～12年[(6.94±1.69)年]，參照《慢性阻塞性肺疾病診療規范》[7]分級：III級37例，IV級23例；改良Reiff影像學評分(6.17±1.42)分；Reid分型：混合型16例，柱狀25例，囊狀19例；BIS評分(4.12±1.05)分；時伴咯血癥狀8例，合并吸煙史0例，高血壓7例，糖尿病7例，高脂血癥6例，合并骨質疏松9例。對照組男25例，女35例，年齡41～62歲[(47.12±5.44)歲]，BMI(21.94±1.48)kg/m2，病程4～11年[(6.27±1.03)年]，III級32例，IV級28例；改良Reiff影像學評分(6.01±1.35)分；Reid分型：混合型20例，柱狀24例，囊狀14例；BIS評分(4.47±0.96)分；時伴咯血癥狀7例，合并吸煙史9例，高血壓6例，糖尿病5例，高脂血癥7例，合并骨質疏松89例。兩組性別、年齡、BMI、病程、COPD分級、改良Reiff影像學評分、Reid分型及臨床癥狀等比較，差異無統計學意義(P> 0.05)。本研究經醫院倫理委員會審核通過。

1.2 方法兩組均參照《慢性阻塞性肺疾病診療規范》進行規范化診治，對照組給予沙美特羅替卡松粉吸入劑(法國 Glaxo Wellcome Production，H20150323，規格：每泡50 μg/250 μg，準納器吸嘴吸入)，單次劑量為1泡沙美特羅50 μg+丙酸氟替卡松250 μg，q12 h；觀察組在此基礎上聯合噻托溴銨粉吸入劑(正大天晴藥業集團股份有限公司，H20060454，噻托溴銨18 μg/粒)，專用吸入裝置吸入，1粒/次，qd，需于每日相同時間吸入。兩組均治療3個月。

1.3 觀察指標①療效[9]：療效等級分為顯效、有效、無效，總有效率=顯效率+有效率；②分別于治療前、治療3月后采用肺功能儀(DIFFUSION MASTERSCREEN，德國耶格·史托克有限公司)檢測第1秒用力呼氣量(FEV1)、用力肺活量(FVC)、FEV1占預計值百分數(FEV1 pred%)；采用酶聯免疫吸附法檢測血清免疫球蛋白IgE水平；③按療效等級分組，比較各組患者IgE水平差異；④統計不良反應發生率。

1.4 統計學方法采用SPSS 19.0統計學軟件分析數據。計量資料兩組比較采用t檢驗，多組比較采用方差分析；計數資料比較采用χ2檢驗。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療效果比較觀察組總有效率高于對照組(χ2=4.615，P< 0.05)，見表1。

表1 兩組治療效果比較 [n(%)]

2.2 兩組肺功能指標比較治療前，兩組FEV1、FVC、IFEV1占預計值比較差異均無統計學意義(P> 0.05)；治療后，FEV1、FVC、IFEV1占預計值均顯著上升，且觀察組高于對照組(P< 0.05)，見表2。

表2 兩組肺功能指標比較

①與治療前比較，P< 0.05；②與對照組比較，P< 0.05

2.3 兩組IgE水平比較治療前，兩組IgE水平比較差異無統計學意義(P> 0.05)；治療后，兩組IgE水平均顯著下降，且觀察組低于對照組(P< 0.05)，見表2。

表3 兩組IgE水平比較 (IU/ml)

2.4 不同療效等級患者IgE水平比較兩組不同療效等級患者治療前IgE水平比較差異均無統計學意義(P> 0.05)，同組治療后IgE水平均顯著低于治療前，且顯效<有效<無效患者(P< 0.05)，觀察組任意療效等級患者IgE水平均顯著低于對照組(P< 0.05)，見表4。

表4 不同療效等級患者IgE水平比較 (IU/ml)

①與治療前比較，P< 0.05；②與對照組比較，P< 0.05

2.5 不良反應比較治療期間，兩組均未見支氣管痙攣、血管性水腫等嚴重過敏反應，觀察組出現1例頭痛、心率增快，不良反應發生率為3.33%(2/60)；對照組出現3例口干，1例便秘，不良反應發生率為6.67%(4/60)，兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(χ2=0.175，P= 0.675)。

3 討論

臨床研究指出，支氣管擴張作為COPD的特殊表型之一，其不僅與COPD臨床癥狀相似，均可見呼吸困難、慢性咳嗽、咳痰及不完全可逆的氣流受限等癥狀；但合并支氣管擴張的COPD患者，其痰量、咳嗽次數要明顯高于單純COPD患者，此類群體肺功能惡化更快，并具更高的炎性標志物水平及銅綠假單胞菌分離率[10]。加之擴張的支氣管為細菌存儲、增殖提供環境，較單純COPD或支氣管擴張，其治療難度更大。而Mao等[11]報道合并支氣管擴張或為中重度COPD患者死亡的獨立危險因素，但當前COPD合并支氣管庫張的發病機制仍不明確，其臨床治療亦無統一方案，且不同方案療效、不良反應差異顯著。本研究采用沙美特羅替卡松聯合噻托溴銨治療COPD合并支氣管擴展。

結果顯示，觀察組總有效率顯著高于對照組；且治療后，兩組FEV1、FVC、FEV1 pred%占預計值較治療前均顯著上升，觀察組高于對照組；提示聯合噻托溴銨療效更佳，對肺功能的改善更顯著；這與熊雪芳等[12]的報道結論相符。究其原因，沙美特羅替卡松作為復合制劑，不僅可對支氣管產生持久舒張作用，對氣道高反應性、炎癥介質釋放產生抑制作用；同時，對炎性細胞滲出、上皮細胞增生、基底膜增厚有明顯抑制作用，減輕氣道炎癥反應。而噻托溴銨則系抗膽堿能藥物，其主要作用于副交感神經的毒蕈堿受體亞型M1、M3受體，并具高選擇性，可提高M1、M3受體的選擇性，并延長作用時間，在避免因M2受體阻斷所引起的唾液分泌減少、瞳孔散大等副作用的基礎上，抑制支氣管痙攣，并可促進顆粒穿透進入支氣管，從而改善肺功能。兩者聯合應用可發揮一定協同作用，故聯合應用療效更佳，對肺功能的改善更顯著。

同時，血清免疫球蛋白IgE則是介導Ⅰ型超敏反應的介質，既往多用于反應哮喘變態反應，于COPD患者，IgE則是反映其氣道高反應性的敏感指標。而本研究中，兩組IgE水平較治療前顯著下降，觀察組低于對照組；提示聯合噻托溴銨對氣道高反應性的改善更顯著。同時，研究還顯示，雖任意療效等級患者治療后的IgE水平均顯著低于治療前，但療效評價為顯效患者IgE水平<有效<無效患者，觀察組任意療效等級患者IgE水平均顯著低于對照組；提示IgE下降幅度或與療效存在一定關聯性。但基于本研究樣本數量相對狹窄，且未進一步排除COPD分級、支氣管擴張程度等混雜因素影響，IgE下降幅度與療效的關聯性仍有待深入探究[13]。另本研究中，兩組不良反應發生率無顯著性差異，提示較單一使用沙美特羅替卡松，聯合噻托溴銨并未增加安全性風險，這與金忠富等[14]的報道結論相符。