恩雜魯胺用于前列腺癌安全性的Meta分析

馬杰鋒，栗 敏，管慶軍，單中杰

(鄭州人民醫院，河南 鄭州 450000)

前列腺癌是發達國家男性中最常見的癌癥之一，前列腺癌的治療對人民造成了巨大的經濟負擔[1]。最近幾年，我國前列腺癌的發病率也有明顯上升。前列腺癌的進展主要是由雄激素(睪酮)以及雄激素信號轉導通路主導[2]，研究證明大多數前列腺癌細胞對雄激素去勢治療(ADT)是敏感的[3]，這使得ADT成為晚期前列腺癌患者的一線治療方法[4，5]。然而，有研究指出ADT只是輕微提高了患者生存率，三分之一的患者會復發并最終發展為去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)[6]。CRPC的患者通常接受紫杉類化療藥物治療，如多西他賽或卡巴他賽聯合強的松[7]。以上的傳統治療方法被報道只能延長患者2個月的生存期[8]，并且會導致紫杉類化療藥物的耐藥性[6]。因此，發明治療CRPC的新方法和新藥物對于提高患者生存率尤為重要。恩雜魯胺(enzalutamide，MDV3100)作為一種口服的針對雄激素受體信號通路的新藥，可競爭性抑制雄激素受體(AR)的結合，AR核移位以及與DNA的相互作用[9]。與之前臨床應用的抗雄激素藥物如比卡魯胺，恩雜魯胺與雄激素受體的親和力高5～8倍[10]。因此，于2012年8月31日恩雜魯胺獲美國食品和藥物管理局(FDA)批準上市，適應用于經多西他賽治療無效的CRPC。2014年9月10日FDA補充批準恩雜魯胺成為未接受化療的CRPC患者的一線用藥。

隨著恩雜魯胺越來越廣泛地應用于臨床，觀察到一系列的不良反應，如疲勞、潮熱、腹瀉、頭痛、高血壓、肌肉骨骼痛等。如何解決和避免這些不良反應，提高患者的生存質量，就成為了大家關注的焦點。因此，我們薈萃分析了多項臨床試驗的不良反應，全面評估了恩雜魯胺的安全性，為臨床合理用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略本次系統評價嚴格運用Cochrance Handbook 5.0 質量評價方法運用網絡檢索了多個網絡在線數據庫，包含PubMed、中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫，檢索時限均為從建庫至2019年9月。中文檢索詞：“前列腺癌”、“恩雜魯胺”、“隨機對照試驗”、“雄激素阻斷療法”；主要英文檢索詞是 “enzalutamide”、“MDV3100”、“androgen deprivation therapy”、“prostatic cancer”、“randomized controlled trial”。運用邏輯符和范圍限定符等制定檢索模式。

1.2 納入與排除標準納入標準：①研究類型為隨機對照試驗(RCT)；②干預方式：試驗組為恩雜魯胺治療前列腺癌，對照組為使用安慰劑治療前列腺癌；③研究包含不良反應情況的記錄。排除標準：①研究對象非前列腺癌患者：②非RCT文章；③個案報道、文摘或綜述類文章；④非中、英文文獻：⑤無對照組實驗數據。

1.3 文獻篩選與數據提取文獻篩選由兩名研究人員獨立按照制定的納入與排除標準進行。任何分歧均由另一位研究人員決定取舍。數據提取的內容：納入文獻的年份、作者、受試人數、干預措施、療程和主要結局指標，必要時向作者發E-mail咨詢文獻未提及的數據指標。

1.4 方法學質量評價納入的文獻的質量評價由2名研究人員使用Jadad量表[11]從隨機方案及其隱藏、盲法、退出與失訪病例的原因和例數這三方面進行評價。采用0～5分計分法，≤2 分認定為低質量研究，≥3分則認為質量較高。同時利用 Cochrane 系統評價指導手冊 5.0 版推薦的風險偏倚評估工具對納入研究進行評估。

1.5 統計學方法本次研究采用RevMan5.3版統計學軟件進行Meta分析。計算RR和95%可信區間(CI)。按不良反應嚴重程度分級，對嚴重不良反應進行單獨分析。檢驗納入研究的異質性，如異質性較大(I2>50%，P< 0.1)，則采用隨機效應模型；如異質性較小(I2≤50%，P≥0.05)，則采用固定效應模型，最后繪制森林圖。最后用漏斗圖評價納入研究的偏倚風險。

2 結果

2.1 納入文獻的篩選文獻篩選過程的流程圖如下所示。我們最初在中英文數據庫中檢索出共213篇可能相關的文章，排除了103篇重復的文獻后，剩下110篇。按照納入標準和排除標準，閱讀文獻的標題和摘要，排除了103篇論文，剩下7篇文獻進行全文閱讀評估。在這7項研究中，嚴格按照制定的標準排除了3篇，最終4項RCT研究符合要求，共5455例前列腺癌患者，并被納入最終分析。納入研究的Jadad評分均≥3分，為高質量研究。見表1。

圖1 恩雜魯胺治療前列腺癌安全性的系統評價研究文獻篩選流程圖

2.2 疲勞共有4項RCT[12～15]報道了各級別疲勞現象的發生情況，各項研究之間有顯著的異質性(I2=87%，P< 0.001)。使用隨機效應模型進行Meta分析，恩雜魯胺組共3173例(58.2%)，安慰劑組共2282例(41.8%)。恩雜魯胺組各級別出現疲勞994例，發生率31.3%；安慰劑組486例，發生率21.3%。試驗組的發生率高于對照組，差異有統計學意義(RR=1.47，95% CI：1.12～1.94，P= 0.006)，見圖2a。

2.3 潮熱共有4項RCT[12～15]報道了患者各級別潮熱的發生情況，各項研究之間有明顯的異質性(I2=82%，P= 0.001)。使用隨機效應模型進行Meta分析，恩雜魯胺組共3173。例(58.2%)，安慰劑組共2282例(41.8%)。恩雜魯胺組患者出現各級別潮熱595例，發生率18.8%；安慰劑組270例，發生率11.8%。試驗組的發生率高于對照組，差異有統計學意義(RR=1.74，95% CI：1.25～2.41，P= 0.001)，見圖2b。

2.4 腹瀉4項RCT[12～15]報道了患者出現各級別腹瀉的發生情況，各項研究之間無明顯異質性(I2=0%，P= 0.82)。使用固定效應模型進行Meta分析，恩雜魯胺組共3173例(58.2%)，安慰劑組共2282例(41.8%)。恩雜魯胺組患者出現各級別腹瀉438例，發生率13.8%；安慰劑組267例，發生率11.7%。差異無統計學意義(RR=1.13，95% CI：0.98～1.31，P= 0.08)，見圖2c。

表1 納入研究的基本特征

ECOG PS：美國東部腫瘤協作組體力評分；NA：文獻中未統計或未具體描述

圖2 恩雜魯胺治療前列腺癌不良反應的Meta分析森林圖 a.疲勞；b.潮熱；c.腹瀉；d.頭痛

2.5 頭痛有3項RCT[12～14]的患者出現各級別頭痛，各項研究之間無明顯異質性(I2=1%，P= 0.36)。使用固定效應模型進行分析，恩雜魯胺組共2601例(60.4%)，安慰劑組共1708例(39.6%)。恩雜魯胺組的患者出現各級別頭痛269例，發生率10.3%；安慰劑組102例，發生率6.0%。試驗組的發生率高于對照組，差異有統計學意義(RR=1.77，95% CI：1.42～2.22，P< 0.00001)，見圖2d。

2.6 肌肉骨骼痛有3項RCT[12，13，15]的患者出現各級別肌肉骨骼痛，各項研究之間無明顯異質性(I2=0%，P= 0.74)。使用固定效應模型進行分析，恩雜魯胺組共2243例(55.2%)，安慰劑組共1817例(44.8%)。恩雜魯胺組的患者出現各級別肌肉骨骼痛322例，發生率14.6%；安慰劑組198例，發生率10.9%。試驗組的發生率高于對照組，差異有統計學意義(RR=1.32，95% CI：1.12～1.56，P= 0.0009)，見圖3a。

圖3 恩雜魯胺治療前列腺癌不良反應的Meta分析森林圖 a.肌肉骨骼痛；b.高血壓；c.虛弱乏力；d.心血管事件

2.7 高血壓有3項RCT[12～14]的患者出現各級別高血壓，各項研究之間有明顯異質性(I2=74%，P= 0.02)。使用隨機效應模型進行Meta分析，恩雜魯胺組共2373例(55.8%)，安慰劑組共1883例(44.2%)。恩雜魯胺組的患者出現各級別高血壓277例，發生率11.7%；安慰劑組92例，發生率4.9%。試驗組的發生率高于對照組，差異有統計學意義(RR=2.23，95% CI：1.40～3.54，P= 0.0007)，見圖3b。

2.8 虛弱乏力有3項RCT[12～14]的患者出現各級別虛弱乏力情況，各項研究之間無明顯異質性(I2=0%，P= 0.42)。使用固定效應模型進行Meta分析，恩雜魯胺組共2373例(55.8%)，安慰劑組共1883例(44.2%)。恩雜魯胺組的患者出現各級別虛弱乏力226例，發生率9.5%；安慰劑組123例，發生率6.5%。試驗組的發生率高于對照組，差異有統計學意義(RR=2.48，95% CI：1.19～1.83，P= 0.0003)，見圖3c。

2.9 心血管事件共有4項RCT[12～15]報道了患者各種心血管事件的發生情況，各項研究之間無明顯的異質性(I2=46%，P= 0.13)。使用固定效應模型進行Meta分析，恩雜魯胺組共3173例(58.2%)，安慰劑組共2282例(41.8%)。恩雜魯胺組患者出現各級別潮熱210例，發生率6.6%；安慰劑組126例，發生率5.5%。試驗組的發生率高于對照組，差異有統計學意義(RR=1.25，95% CI：1.01～1.55，P= 0.04)，見圖3d。

2.10 發表偏倚檢測分析本項研究共納入4項RCT研究，雖然納入額研究較少，但是納入研究都是隨機對照、多中心、臨床Ⅲ期研究，其中包含的樣本質量也比較高(Jadad量表評分均>3分)。經過更換Meta分析的檢驗方法，重新分析數據(隨機效應模型與固定效應模型的轉換，或者隨機剔除部分數據再進行分析，所得的結果與原結果無沖突或差異很小，提示此次研究納入的RCT研究無明顯發表偏倚，漏斗圖見圖4。

3 討論

前列腺癌是全球泌尿生殖系統發病率最高的惡性腫瘤，在西方發達國家，前列腺癌排在肺癌與直腸癌之后，是導致患者死亡的第三大腫瘤類型[1]。由于前列腺癌在治療中可出現抵抗性發展為CRPC，CRPC的治療不同于傳統的前列腺癌治療方法，藥物治療、手術及化療，都會影響患者的總生存期和生活質量。恩雜魯胺作為第二代競爭性抑制AR結合藥物，與第一代藥物比卡魯胺相比，不僅可應用于前列腺癌各階段，而且在保證療效的同時還可以延長患者總體生存期，提高患者的生活質量，所以可以作為治療CRPC新手段[9]。雖然已經有多項RCT探究恩雜魯胺的安全性，但是這些報道的數據的不盡相同，缺少一項完整的系統評價來確定恩雜魯胺這一新藥在治療CRPC的過程中的不良反應，發生率及嚴重程度[12～15]。因此，我們納入了所有關于恩雜魯胺的RCT來進行本次系統評價。

本次研究仍有許多局限性：①納入的研究中，雖然對于隨機方法有所描述，但未具體提及分配方案隱藏和如何實施盲法，因此可能存在選擇偏倚；②納入研究的患者全都來自歐美國家，因此對中國人群的應用指導有限；③試驗組的干預措施不一致，可能對安全性的分析產生誤差；④ 4項研究均有退出、失訪的患者，可能存在失訪偏失；⑤納入研究中干預措施的療程不一致，因此系統評價的結果會受到一定影響。

本文結果顯示，恩雜魯胺治療前列腺癌期間需要監護治療疲勞、潮熱、頭痛、乏力虛弱、高血壓、肌肉骨骼痛、心血管疾病等情況，以上情況均可能為恩雜魯胺的不良反應，更需注意疲勞、潮熱、頭痛這三種發病率最高的不良反應，但是腹瀉與應用恩雜魯胺治療的相關性無統計學意義。如臨床中遇到以上嚴重不良反應，均應考慮停藥換藥治療。