慢性腦缺血導致認知功能障礙的研究進展

趙博厚 ，施丹莉，王冰，王磊，尹世敏，張琛

(1.火箭軍特色醫學中心神經內科,北京 100088； 2.山東第一醫科大學第二附屬醫院神經內科,山東 泰安 271000)

血管性認知功能障礙是由腦血管病變所致的認知功能障礙的一組綜合征,癥狀輕重不一，嚴重者表現為癡呆。血管危險因素參與了認知功能障礙、癡呆以及其他神經系統退行性疾病的發生發展過程。世界阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)2018年報告顯示，血管性癡呆(vascular dementia，VD)已成為全球第二大癡呆類型，約占癡呆患者總數的20%[1]，給社會和家庭帶來沉重負擔。目前尚無有效的癡呆治療藥物，治療手段十分有限，由于血管性認知功能障礙與血管危險因素和血管事件密切相關，因此，控制血管危險因素、盡早發現和干預腦血管疾病成為防治癡呆的有效方式。研究證實，慢性腦缺血是導致血管性認知功能障礙、VD以及AD等神經退行性變的重要病理機制[2]。慢性腦缺血時，腦血流量長期處于低灌注狀態，可直接導致腦皮質或皮質下梗死、腦白質損傷、血管內皮及血腦屏障等破壞,造成認知功能損害。另有研究顯示，慢性腦缺血患者可出現AD樣病理改變,形成惡性循環,加速AD進展[3]。因此，深入認識慢性腦缺血有助于血管性認知功能障礙、VD和AD的早期診治，預防認知功能障礙甚至癡呆的發生發展。現就慢性腦缺血導致認知功能障礙的研究進展予以綜述。

1 慢性腦缺血概述

慢性腦缺血又稱慢性腦低灌注，是一組由腦灌注降低導致的慢性腦功能障礙綜合征,尚無公認的統一定義和診斷標準,既往也被稱為“腦動脈硬化癥、慢性腦供血不足”等[4-5]。目前,對于慢性腦缺血是否為一種獨立的實體疾病進行臨床診斷尚存在爭議。多數學者認為,長期腦低灌注失代償引起腦組織代謝障礙是慢性腦缺血的病理生理基礎,并逐漸引起慢性腦功能障礙[4-5]。與急性腦卒中相比，慢性腦缺血的可干預時間窗更長，其早期診治對血管性認知功能障礙的防治具有重要的臨床意義。

《中國腦血管疾病分類2015》將慢性腦缺血作為缺血性腦血管病的一類,指出慢性腦缺血是腦整體水平的血液供應減少狀態,而非局灶性腦缺血[6]。正常狀態下，成人每100克腦組織的血流量約為50 mL/min，當每100克腦組織的血流量為25～45 mL/min時即處于低灌注狀態[5-6]。長期腦灌注壓降低會出現腦血流自動調節失代償,導致腦組織代謝障礙,造成慢性腦功能損傷[5]。慢性腦缺血患者多為老年人，以頭昏、頭脹痛、記憶力下降、注意力不集中、情緒障礙等非特異性癥狀為主要表現,無明確局灶性神經功能缺損體征,存在動脈硬化、腦血管狹窄或其他血管危險因素。

慢性腦低灌注狀態的病因和病理機制復雜,尚缺乏公認的標準判斷方法,目前國內外尚無統一的慢性腦缺血診斷標準。國外有研究將既往血管性疾病病史，出現頭痛、非前庭性眩暈、腦鳴、記憶力下降和乏力等兩種或兩種以上癥狀或主訴以及體格檢查有或無客觀體征作為慢性腦缺血診斷標準[4,7]。我國學者提出的慢性腦缺血定義和診斷標準建議的核心內容包括：①存在導致慢性腦低灌注狀態的病因,包括結構性血管病變或者慢性血流動力學障礙相關血管危險因素等；②有慢性腦功能障礙的癥狀,如頭昏、頭痛、認知功能障礙、情緒障礙、睡眠障礙等,但無局灶性神經功能缺損體征；③影像學灌注檢查提示腦灌注降低；④排除其他可導致上述臨床表現的疾病[5,8]。因此,慢性腦缺血明確的定義和診斷標準仍有待進一步研究的確定。

2 慢性腦缺血導致認知功能障礙的主要病因

2.1頸動脈疾病 嚴重的頸動脈狹窄或閉塞導致急性腦卒中可以損害認知功能,但是長期慢性腦低灌注狀態對認知功能產生的影響仍待明確。20世紀50年代，Fisher[9]提出，頸動脈疾病引起血流異常可能對認知功能產生不良影響。一項針對頸動脈閉塞性疾病術前相關因素的系統分析顯示，高達78%的癥狀性和非癥狀性頸動脈閉塞患者存在認知功能損害[10]。隨后研究顯示，超聲檢查發現頸動脈狹窄患者的注意力、精神運動速度、記憶力以及運動功能的神經心理測評評分均較正常對照者明顯降低,但兩者磁共振成像出現非癥狀性損傷表現的概率比較差異無統計學意義,提示這種認知功能損害并非單純無癥狀腦梗死所致[11]。Balestrini等[12]對210例嚴重單側非癥狀性頸動脈狹窄患者和109名健康對照者進行36個月的觀察發現,嚴重頸動脈狹窄會導致腦血流儲備下降，顯著增加認知功能障礙發生風險。Lal等[13]對82例非癥狀性頸動脈狹窄(狹窄率≥50%)患者和62例無頸動脈狹窄但存在相匹配血管危險因素患者進行神經心理測評發現，約49.4%的非癥狀性頸動脈狹窄患者存在至少兩個認知域水平下降，且這種認知功能損害主要由腦灌注降低所致，而非動脈粥樣硬化栓塞事件增加所致。由此可見，頸動脈狹窄可引起腦血流儲備下降，進而可能導致認知功能損害。

此外,非癥狀性頸動脈粥樣硬化亦與認知功能下降有關。Romero等[14]進行的Framingham研究，對1 975例無腦卒中和癡呆病史者的研究顯示，中年人群頸動脈粥樣硬化的患病率與磁共振成像顯示無癥狀腦梗死以及認知功能下降存在明顯相關性，而頸動脈內-中膜厚度對認知功能損害具有良好的提示意義。因此,對頸動脈粥樣硬化或頸動脈狹窄患者進行包括認知功能的全面神經功能評估，有助于認知功能障礙的早期篩查及防治。

2.2腦小血管病(cerebral small vessel disease,SVD) SVD指集合臨床、認知、神經影像和神經病理的綜合征，其患病率與年齡相關，幾乎所有60歲以上人群均可發現SVD影像學表現[15]。SVD主要影響腦內小血管,包括穿支動脈、毛細血管以及小靜脈,磁共振成像表現為腔隙性腦梗死、腦白質病變、腦微出血、新發皮質下梗死、血管周圍間隙擴大及腦萎縮等。小動脈硬化、腦淀粉樣血管病、遺傳性SVD等是常見的SVD病因[16-17]。目前，越來越多的研究認為SVD是導致認知功能障礙甚至癡呆的重要血管因素。一項隊列研究顯示,SVD患者5.5年的癡呆累積風險約為11%,且多數SVD患者僅表現為輕度認知功能下降,其癥狀可能被忽視[18]。長期SVD導致慢性腦組織灌注下降,腦深部白質易缺血損傷,是導致認知功能損害的重要病理機制[19]。一項納入24項橫斷面研究、針對SVD患者腦血流量的Meta分析顯示,磁共振成像檢查時,腦白質高信號越多,患者灰質和白質區的腦血流量越低,但其中4項縱向研究顯示，腦血流量下降前已出現腦白質高信號改變，而腦血流量較低區域更容易出現腦白質損害[20]。長期高血壓、血管炎癥可引起血管內皮細胞損傷和小血管壁基膜增厚，導致小血管纖維化加速，以皮質和軟腦膜發出的營養深部腦白質的穿支動脈受累最明顯,最終導致高血壓相關SVD。深部腦白質的供血呈分水嶺特點,對腦血流變化更敏感，容易缺血出現腦白質損傷,導致認知功能損害的風險增加[21-23]。隨著SVD影像學特點的逐漸清晰，其分類逐漸細化，其導致認知功能障礙的病理機制也將逐漸被揭示。

既往研究顯示,SVD主要影響額葉及皮質下的功能連接，導致神經的信息處理能力下降,表現為信息處理速度下降、執行功能受損、運動及情緒調節能力下降[24-25]。近年研究發現，SVD患者可以出現多種認知功能受損，包括語言能力、記憶力、注意力以及視空間能力等，但一般多認為上述認知功能與皮質損傷相關，而非皮質下白質損傷[26-27]。SVD的臨床表現具有較大異質性，相似影像學改變患者的可出現不同的臨床癥狀，且其病情嚴重程度也不盡相同，故認為其損傷機制可能較傳統影像學表現更復雜。Ter Telgte等[16]對傳統核磁序列和擴散張量成像等功能成像進行綜合分析認為，SVD可能由局灶損傷波及與其相聯系的遠隔部位腦結構和腦網絡聯系功能，導致整體腦功能受損,進而出現認知功能損害、運動功能減退、情感障礙等臨床表現。總之,SVD病理表現復雜,是造成認知功能損害的重要病因。

2.3心血管疾病 多種心血管疾病可以引起全腦血流灌注降低,導致短暫或永久性認知功能損害。慢性心力衰竭患者主要表現為輕度認知功能障礙,主要涉及記憶力、注意力和執行功能等。對心力衰竭患者的系統性回顧分析顯示,25%～75%的心力衰竭患者存在認知功能障礙,造成其生活自理能力降低和重復住院率升高,嚴重者甚至死亡[28-29]。80%以上的嚴重心力衰竭患者可出現明顯記憶力下降等重度認知功能損害,并對其專科治療的依從性產生不利影響[30-31]。心力衰竭患者心排血量下降,血管張力自身調節能力受損，導致腦血流量下降是認知功能損害的主要機制[2]。

其他病理因素亦可影響心功能,導致腦灌注降低并引起認知功能損害，其中心房顫動是導致認知功能障礙的獨立危險因素，常導致全身低灌注,多與心力衰竭并發。Alosco等[32]對187例心力衰竭患者的神經心理測評和經顱多普勒超聲檢查結果的研究顯示,約32.1%的心力衰竭患者合并心房顫動，與無心房顫動心力衰竭患者相比，合并心房顫動心力衰竭患者的整體認知功能和記憶力下降，經顱多普勒超聲顯示大腦中動脈血流速度減慢，提示心房顫動可加重心力衰竭患者的認知功能障礙，可能與腦灌注降低有關。心房顫動還能引發微栓子、微出血等,導致腦梗死、栓塞或出血,造成認知功能損害[33]。此外，心搏驟停也是導致全腦甚至全身灌注降低的重要病因。有分析顯示,30%～100%的心搏驟停患者復蘇后出現認知功能障礙，主要表現在記憶力、執行力以及視覺-運動整合能力受損，對于此類患者尤其是合并心血管危險因素者,持續的認知功能訓練非常重要[34]。

3 慢性腦缺血導致認知功能障礙的病理機制

神經血管單元是維持正常大腦功能的復雜調控系統，該系統包括幾乎所有類型的神經細胞,并與血管內皮細胞、周細胞以及血管平滑肌細胞組成的脈管系統緊密協同，既可形成隔絕血管內毒性物質的血腦屏障，又能夠調節腦血流量以適應不同腦區的能量需求[35]。由于慢性腦缺血患者腦組織長期處于血流低灌注狀態，引起血管內皮損傷、血腦屏障破壞、神經細胞損傷等一系列神經血管單元破壞,導致認知功能損害。與局部腦血流量陡然降低所致急性腦卒中不同,慢性腦低灌注是腦血流量緩慢而持續的降低引起的持續神經退行性改變，導致認知功能障礙逐步進展加重，甚至造成癡呆。目前，已有多種慢性腦低灌注動物模型用于慢性腦缺血病理改變的研究，其病理機制的探索也在不斷進行中。

3.1血腦屏障破壞 在血管老化過程中，活性氧類、炎癥因子的產生增多，引起過度的氧化應激和炎癥反應，刺激血管平滑肌收縮和血管內皮細胞損傷，導致腦血流量下降和血腦屏障通透性增加[36]。一項Meta分析顯示，血腦屏障通透性隨年齡增長呈逐漸升高趨勢[37]。存在血管危險因素者的血腦屏障結構和功能損傷更明顯。慢性缺血缺氧會誘發基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)過度生成、周細胞破壞等，導致血腦屏障受損，多種神經毒性物質在腦內沉積,進一步損傷血管和神經細胞[38]。一項動物實驗采用雙側頸總動脈閉塞法建立慢性腦缺血動物模型發現，血管閉塞3 h后即能檢測到血腦屏障破壞，可能與腦血流量下降迅速且嚴重有關；閉塞第7天腦血流量逐漸恢復，血腦屏障損傷程度也逐漸減輕[39]。Holland等[40]對雙側頸總動脈閉塞法進行改良,建立的雙側頸總動脈狹窄(bilateral common carotid artery stenosis，BCAS)模型更真實地模擬了慢性低灌注損傷，研究顯示，造模6個月后腦實質內檢測到纖維蛋白原,并且緊密連接蛋白claudin-5水平顯著降低，提示血腦屏障受到明顯破壞。超微結構研究顯示，BCAS后2 h血腦屏障即出現緊密連接開放、血管內皮不規則等細微改變[41]。不同動物模型血腦屏障損傷發生的時間可能與缺血損傷的程度有關。

此外，血腦屏障損傷導致β淀粉樣蛋白等毒性物質在血管附近的沉積增加,導致血管損傷和血腦屏障破壞，參與AD的發生發展[35]。Wang等[42]發現，輕度認知功能障礙患者動態核磁對比增強成像海馬區腦血容量較健康人群降低。另有研究顯示,AD早期階段已出現血腦屏障通透性升高[43]。動物研究發現，過表達Swedish突變APP轉基因小鼠腦血流量和血管的反應性降低[44]。AD動物模型APP/PS1轉基因小鼠出現認知功能障礙前已出現微血管的超微結構改變[45]。高血壓可增加早期AD小鼠模型β淀粉樣蛋白誘導的神經血管單元損傷,使BACE活性提高，進而導致β淀粉樣蛋白產生增多[46]。因此，神經血管單元受損除可導致血管性癡呆外,還是參與AD早期病理損傷的重要機制。

3.2神經細胞損傷 血管內皮損傷和血腦屏障通透性增加等血管完整性破壞，導致血液內纖維蛋白原等物質外溢，引起氧化應激、炎癥反應,進而激活小膠質細胞、星形膠質細胞，使血管內皮細胞黏附因子過表達，白細胞、血小板等黏附增加，導致微梗死、微出血，引起認知功能損傷[2]。Nishio等[47]研究發現，BCAS術后6個月小鼠海馬糖代謝功能受損，術后8個月海馬神經元凋亡、海馬體積明顯減小，但皮質受影響較輕。Holland等[40]觀察小鼠BCAS術后磁共振成像的研究發現，BCAS術后1個月，小鼠腦內無明顯微出血，僅出現少量的微小皮質梗死灶；BCAS術后6個月，小鼠腦內出現明顯的皮質或皮質下微梗死、微出血改變，并出現與缺血和出血損傷程度相關的腦體積縮小，但不同部位腦體積縮小程度存在差異；此外，BCAS術后6個月，小鼠腦內大量星形膠質細胞激活并增殖，進而介導炎癥反應，使血管損傷及血腦屏障破壞加重。Miyanohara等[48]應用BCAS方法建立小鼠慢性腦低灌注模型發現，小鼠腦內小膠質細胞激活，炎癥反應活躍，而敲除瞬時受體電位M2型通道或給予米諾環素治療能夠抑制炎癥因子產生，降低炎癥細胞的活性，改善小鼠認知功能的損害。

腦白質脫髓鞘改變亦與認知功能障礙密切相關。在磁共振T2加權成像中,腦白質區高信號是腦白質損傷的重要標志。一項橫斷面研究顯示,腦血流量降低與磁共振T2加權成像顯示的腦白質高信號的嚴重程度相關[49]。病理研究顯示，VD和AD患者腦白質內髓鞘密度顯著下降，可能源于腦白質灌注降低缺血缺氧導致神經細胞髓鞘脫失，導致退行性改變[50]。Candelario-Jalil等[51]研究發現，與正常人群相比，皮質下缺血損傷患者腦脊液內MMP-2指數降低，而MMP-3活性升高，提示血腦屏障受損、腦白質內髓鞘脫失，可能是慢性缺血缺氧激活小膠質細胞、星型膠質細胞等繼發炎癥反應所致。目前模擬VD的動物模型主要為雙側頸總動脈閉塞或BCAS模型，以腦白質疏松、空泡樣改變、微梗死、微出血等皮質下缺血損傷為主要病理表現[52]。Choi等[53]研究顯示，慢性腦低灌注大鼠腦白質內少突膠質細胞數量未見明顯減少,但可出現髓鞘退行性改變以及朗飛結的結構變化；此外，合并高血壓者血腦屏障的破壞更明顯，白質損傷更突出。Seo等[54]研究發現，永久性腦低灌注模型小鼠腦白質脫髓鞘改變明顯，而腦白質缺血損傷激活少突膠質細胞前體細胞過度分泌MMP-9，加重血腦屏障損傷，增強炎癥反應，提示少突膠質細胞前體細胞不僅參與腦白質損傷后修復，還可能參與了腦白質損傷過程。綜上所述，慢性腦缺血可引起組織缺氧、炎癥反應及血腦屏障破壞等一系列反應，造成神經血管單元功能障礙，最終引起認知功能損害。

4 小 結

隨著我國老齡化社會的進程，VD、AD等年齡相關神經退行性疾病的發病率逐年升高，給社會和家庭帶來沉重的經濟和精神負擔。目前尚缺乏有效的神經退行性疾病治療方法。與AD等類型癡呆相比，血管性認知功能障礙與血管危險因素和血管事件的關系更為密切，早期發現、早期預防可改善甚至逆轉血管性認知功能障礙的病程進展。慢性腦缺血作為最常見的血管性認知功能障礙致病因素之一，對其深入研究有助于明確血管性認知功能障礙的發病機制。隨著醫學影像技術的飛速發展以及慢性腦低灌注動物模型持續改進，對闡明慢性缺血的病因、明確其病理機制、清晰定義其概念和診斷標準起到積極的作用，以實現血管性認知功能障礙的早期診治,預防認知功能障礙的發生發展。