肉芽腫性小葉性乳腺炎的診斷及鑒別診斷

劉啟梁，雷美

(武漢市肺科醫院病理科，武漢430030)

肉芽腫性小葉性乳腺炎(granulomatous lobular mastitis，GLM)又稱特發性肉芽腫性乳腺炎，是一種少見的、病因未明的乳腺慢性炎癥性疾病，由Kessler和Wolloch[1]于1972年首先報道。近年來報道的GLM病例以亞洲發展中國家及地中海地區為主，推測其發病可能與種族相關[2]。GLM主要發生于有哺乳史的育齡期經產婦女，但也可見于未產婦及男性[3-4]。臨床上，患者多表現為單側乳腺腫塊，可伴疼痛、皮膚紅腫、膿腫、潰瘍、竇道形成等[5]。患者早期常被誤診為急性乳腺炎而進行抗生素治療或反復手術切排排膿治療，但效果欠佳，繼發的皮膚竇道和潰瘍也可反復發作，從而改變乳腺外形，嚴重影響女性的身心健康。乳腺鉬靶X線攝影、彩色多普勒超聲、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、臨床實驗室檢查以及細針穿刺細胞學均難以排除急性乳腺炎、乳腺結核、乳腺癌及漿細胞性乳腺炎等乳腺疾病，確診主要依賴于組織病理學檢查[6]。因GLM較少見，容易被誤診，使許多患者接受了錯誤的治療(如抗生素、抗結核)。GLM有其獨特的臨床及病理特征，熟悉這些特征可以早期明確診斷，對后續的針對性治療十分有益。現就GLM的診斷及鑒別診斷予以綜述。

1 病因及發病機制

GLM的病因及發病機制目前尚不明確，有學者認為，GLM是一種自身免疫性疾病，但高泌乳血癥、細菌感染、口服避孕藥、吸煙、α-1抗胰蛋白酶缺乏、創傷等也可能與GLM的發病相關[7]。了解GLM的病因有助于理解其臨床特征。

1.1自身免疫 多數學者認為，GLM是乳汁淤積引起的Ⅳ型超敏反應，一方面通過免疫抑制療法可緩解病情，另一方面，GLM可伴有其他自身免疫性疾病，其中結節性紅斑常被認為是GLM乳腺外的主要表現[8]。程涓等[9]證實，有18.5%的病例伴上肢和(或)下肢結節性紅斑及關節腫痛，且許多病例有小血管炎/血管周圍炎。少數病例報道，病變組織中免疫球蛋白G4陽性漿細胞顯著增多[10]。

1.2血清泌乳素升高 血清泌乳素升高引起乳汁過度分泌、外溢所致的超敏反應可能是GLM發病的潛在誘因，陳玲等[6]報道，39.7%的GLM病例發病時血清泌乳素升高，且泌乳素含量與疾病狀態相關，病情緩解后，血清泌乳素恢復正常。另外，抗精神病藥物通過阻斷多巴胺受體引起泌乳素分泌增加以及垂體瘤所致的高泌乳素血癥等亦可能是GLM發病的原因之一[9-11]。

1.3細菌感染 肉芽腫性炎是一種慢性炎癥，一般可由特定病原體(如結核分枝桿菌、真菌)引起。事實上，近年來越來越多的證據表明，細菌感染尤其是棒狀桿菌參與了GLM的發病[12-13]，這種棒狀桿菌常位于囊性中性粒細胞性肉芽腫性乳腺炎(伴有囊性脂質吸收空泡的GLM)的囊泡中。此外，非結核分枝桿菌如偶發分枝桿菌感染也可導致GLM發生[14]；Wang等[15]報道，在GLM病變組織中檢測出龜分枝桿菌膿腫亞種。

2 臨床表現

GLM絕大多數發生于有哺乳史的育齡期經產女性，少數發生于哺乳期、孕婦或無生育史的婦女，極少數可見于男性[16]。無生育史的GLM患者中，大多數有服用抗精神病藥物史[17]。GLM患者的發病年齡為17～49歲，平均34歲，距離末次妊娠平均3年，病程約3個月[9]。GLM患者通常以單側乳腺腫塊就診，左側多見，也可雙側乳腺同時或先后發生[18]。GLM的腫塊多發生于乳腺外周，向乳暈中心發展，導致乳頭內陷、乳頭溢液；腫塊單發或多發、質硬、界限不清，多伴疼痛；急性期腫塊表面可有炎性紅腫，出現似乳腺癌的橘皮征，并伴有同側腋窩淋巴結腫大；部分患者伴膿腫形成，膿腫破潰易形成潰瘍、竇道，病情常為階段性和間歇性，可有緩解期；還有部分患者伴風濕樣改變，即合并上/下肢結節性紅斑及多關節腫痛[8]。值得注意的是，臨床許多病例確診前均接受抗生素或抗結核治療，或多次切開引流后切口長期不愈合，病情易復發[19]，給患者身心帶來巨大痛苦。

3 影像學檢查

鉬靶成像、彩色超聲以及MRI等均可用于檢查，其中彩色超聲應用最普遍。乳腺鉬靶成像常顯示乳腺單側局灶或區域性密度不均[20-21]，其他少見表現還包括局部皮膚增厚、腋窩淋巴結腫大、乳腺實質扭曲變形、腫塊形成及乳頭收縮等，部分患者可能因乳腺實質重疊掩蓋真實病變[22]。Li[23]報道，超聲診斷GLM的準確率可達45%。GLM的彩色超聲表現具有多樣性，可為腫塊型、管狀型及混合型，腫塊型多表現為不均質低回聲無包膜腫塊，管狀型表現為腺體內形狀不規則的管狀低回聲，邊界不清[24]。但彩色超聲最具代表性的改變是縱橫交錯、粗細不等的管狀無回聲(竇道)和遠離中心區的散在病灶[9]。超聲彈性成像評分可輔助二維超聲排除乳腺癌[25]。乳腺MRI平掃對乳腺癌的敏感性較高，且可用于評判腋窩腫大淋巴結的性質，但乳腺MRI對GLM診斷的靈敏度和特異度尚存在爭議[23]。MRI顯示GLM為邊緣不規則的腫塊，絕大多數于平掃T1加權成像上呈較低信號，于T2加權成像上呈較高信號，并且較大范圍的炎癥區域內伴多發膿腫、導管征，呈1型動力學曲線相關的環形強化，提示GLM的診斷[21]。而對疑為高泌乳血癥的患者，頭顱MRI可檢查是否存在垂體瘤。

4 實驗室檢查

乳腺肉芽腫性炎癥疾病因病因不同可分為感染性(結核分枝桿菌、真菌、寄生蟲)、自身免疫性(肉芽腫性多血管炎、類風濕結節)、異物性(脂肪壞死、硅膠填充)以及未知原因者(GLM、結節病)[26]。GLM病因尚未明確，可能與局部自身免疫、泌乳素升高、棒狀桿菌感染等有關，常作為臨床排除性診斷，即使沒有特異的實驗室診斷指標，仍有必要進行實驗室檢查來排除其他有明確病因的疾病[27]。對于活組織檢查、手術標本，建議將結核分枝桿菌分子檢測(如Xpert結核分枝桿菌/利福平耐藥基因檢測)、聚合酶鏈反應技術、真菌特殊染色(如六胺銀及過碘酸雪夫染色)作為GLM的常規檢查，以排除結核和真菌感染性疾病，同時革蘭染色有助于尋找是否存在棒狀桿菌感染，綜合這些技術可輔助病理診斷[12-13]。部分GLM患者血清泌乳素升高[6]，這對初步排除是否合并垂體瘤、監測病情是否緩解等具有一定價值。血清類風濕因子、抗核抗體、抗中性粒細胞胞質抗體等自身免疫抗體檢測有助于區分系統性自身免疫病是否累及乳腺[9]。血常規、C反應蛋白和紅細胞沉降率等也可能在鑒別急性化膿性乳腺炎中有一定作用。GLM患者血清癌胚抗原等腫瘤相關抗原一般顯示正常[28]。

5 病理學特征

GLM標本多為界限不清的腫塊，直徑1.5～12 cm，切面灰白灰黃、質韌，可見多個大小不等的膿腔(直徑0.1～0.3 cm)，呈黃白色粟粒樣，擠壓可見膿液流出，病變范圍大者可形成竇道，與皮膚破潰口相通[9]。組織病理學上，GLM表現為以終末導管小葉單位為中心的慢性化膿性肉芽腫性炎，呈多結節狀分布；部分肉芽腫中央可見脂質吸收空泡，空泡周圍聚集中性粒細胞，部分無脂質空泡，而以大量中性粒細胞聚集成微膿腫[6]。囊泡或微膿腫外周有混合性炎癥細胞(包括淋巴細胞、漿細胞、嗜酸粒細胞、上皮樣組織細胞等)浸潤，常見多核巨細胞，一般不伴干酪樣壞死[23,29]。乳腺小葉結構被破壞，可見殘留萎縮小葉導管，肉芽腫病變融合后形成多發膿腫及隧道樣壞死，累及皮膚可致潰瘍及竇道形成，病變明顯時可引起小葉內、小葉間導管擴張[6]。此外，有兩篇文獻報道了GLM合并乳腺癌的病例[30-31]。因此病理醫師應廣泛取材，避免誤診和漏診。細針穿刺細胞學檢查顯示GLM穿刺物中含中性粒細胞、組織細胞、多核巨細胞等，但與乳腺結核、脂肪壞死、結節病等肉芽腫性病變仍難以鑒別[23,32]。

6 鑒別診斷

GLM是一種具有明顯臨床及病理特征的獨立疾病，可以治愈，關鍵在于準確的病理診斷。臨床上GLM常被誤診為其他疾病，即使粗針穿刺活組織檢查也可能因取材有限而診斷困難。因此，病理醫師必須十分熟悉GLM的臨床、影像、實驗室檢查及病理特征。臨床及病理需鑒別的疾病包括乳腺結核、漿細胞性乳腺炎、乳腺癌、急性化膿性乳腺炎、乳暈下膿腫、硬化性淋巴細胞性小葉性乳腺炎、結節病、脂肪壞死、異物肉芽腫、免疫球蛋白G4相關硬化性乳腺炎、肉芽腫性多血管炎等。

6.1乳腺結核 乳腺結核較少見，一般占所有外科切除乳腺標本的3%～4.5%[33]。乳腺結核好發于育齡期女性，但與生育、哺乳史無關[34]。臨床多以乳腺外周腫塊為主訴，可伴皮膚破潰、竇道，也可見乳頭凹陷、皮膚橘皮樣改變及腋下淋巴結腫大，與膿腫、GLM甚至乳腺癌的表現相互重疊，因此臨床易誤診[35]。乳腺結核多為繼發性，患者常有肺結核或淋巴結結核病史。胸部X線片、CT等可協助判斷肺部活動性結核病灶。細針穿刺細胞學可獲取標本進行結核檢測。乳腺結核組織學表現為肉芽腫性炎伴干酪樣壞死，乳腺結核的肉芽腫分布無規律，而GLM的肉芽腫多以乳腺小葉為中心并伴中性粒細胞聚集，最為特異的是乳腺結核的肉芽腫內有結核分枝桿菌，并可通過分子檢測證實[6,9,33]。

6.2乳腺癌 彩色超聲提示，GLM乳腺外周腫塊、界限不清或伴豐富血流信號，反復抗炎，排膿切口不愈合以及潰瘍形成均容易被誤診為乳腺癌，尤其是炎性乳腺癌，結合彈性成像評分檢查可協助良惡性診斷[25]。GLM動態增強MRI常表現為上升型和平臺型曲線，范圍較多的炎癥區域內伴多發膿腫形成和環形強化，乳腺癌增強MRI多為快進快出曲線類型[36]。腫瘤特定抗原檢測可能有提示作用，但確診仍依賴于組織病理學。需要指出的是，極少數乳腺癌可伴發反應性肉芽腫[37]，細針穿刺細胞學難以排除是否合并GLM及乳腺結核，需結合手術病理確診。

6.3漿細胞性乳腺炎 乳腺導管擴張癥是一組以導管擴張為基礎的慢性炎癥性疾病，漿細胞性乳腺炎被認為是其發病的一個階段，臨床多表現為單側乳腺腫塊，可伴皮膚潰瘍及竇道形成[38]，而且組織學可出現肉芽腫、慢性化膿性炎等病變，因此需要與GLM鑒別。當GLM伴導管擴張及較多漿細胞浸潤時，容易引起診斷混亂。漿細胞性乳腺炎發病年齡較GLM大，多見于40～60歲婦女，病程通常較GLM長，且常始發于乳頭及乳暈區，并向外周擴展，與GLM“外周向中央”的發病方式不同，更常見乳頭內陷和乳頭溢液[39]。漿細胞性乳腺炎一般以大、中導管擴張為主，管腔內可充滿黏稠膏狀物，而GLM多繼發于小葉內及小葉間導管擴張[6]。組織學上，漿細胞性乳腺炎表現為大、中導管擴張伴管壁纖維化，不累及小葉內導管，管周淋巴細胞、漿細胞浸潤伴脂性或異物肉芽腫，缺乏GLM以小葉為中心的化膿性肉芽腫及間質血管炎[40]。

6.4急性化膿性乳腺炎 急性化膿性乳腺炎多發生于產后哺乳期婦女，尤以初產婦多見，因不恰當哺乳、哺乳經驗缺乏等導致乳汁淤積繼發細菌感染[41]。臨床表現為乳腺腫塊形成伴明顯的紅腫熱痛，后期可見多發膿腫形成，全身癥狀包括寒戰、發熱以及頭痛等。血常規顯示白細胞、中性粒細胞升高，C反應蛋白、紅細胞沉降率等也升高，膿腫切排和引流物可分離出金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性鏈球菌等病原菌[42]。膿腫切排及抗生素治療有效。急性化膿性乳腺炎組織學顯示中性粒細胞聚集形成膿腫，外圍膿腫壁，缺乏GLM的化膿性肉芽腫，而GLM則一般好發于產后非哺乳期，多為非細菌性乳腺炎，局部及全身炎癥反應較輕，膿腫切排及抗生素治療效果欠佳，常伴皮膚破潰、竇道形成等[43]。

7 小 結

GLM是一種乳腺慢性炎性疾病，臨床好發于30多歲女性，距末次妊娠約3年，病程約3個月[9]。GLM精準治療的關鍵在于提供準確的病理診斷報告。GLM最初多表現為乳腺外周腫塊，后期可向乳暈區發展。GLM的臨床、影像及實驗室檢查缺乏特異性，因此早期常被誤診為乳腺癌或乳腺結核等。組織病理學可以明確GLM診斷，但需要臨床醫師提供翔實、重要的臨床資料。病理醫師則需廣泛取材、仔細閱片，并對多種乳腺常見疾病進行鑒別診斷。通過多學科密切協作，GLM是可以明確診斷并治愈的。同時，對于GLM病因的研究也具有積極的意義。