系統性炎癥應答因子作為肝外轉移晚期癌預后指標可行性分析和研究

李淑群 秦輝霞 索麗雅

[摘要] 目的 探究系統性炎癥應答因子作為肝外轉移晚期癌預后指標可行性分析和研究。 方法 回顧性分析2012年8月～2013年8月我院110例肝外轉移晚期癌患者臨床資料，計算外周血的淋巴細胞/單核細胞的比值（LMR）、血小板/淋巴細胞的比值（PLR）、中性粒細胞/淋巴細胞的比值（NLR），通過工作特征曲線（ROC曲線）確定將患者分為高比值組和低比值組，比較兩組患者的臨床資料和預后，采用Cox回歸模型分析，評價各指標對預后的影響。 結果 （1）高NLR組術后5年生存率（11.11%）顯著比低NLR組（30.77%）低（χ2=5.851，P=0.016）;（2）高LMR組術后5年生存率（28.99%）顯著高于低LMR組（12.20%）（χ2=4.129，P=0.042）;（3）高PLR組術后5年生存率（9.09%）顯著低于低PLR組（25.76%）（χ2=4.748，P=0.029）。Cox回歸分析結果顯示，年齡、TNM分期、NLR、分化程度、LMR、術后是否輔助化療和PLR是肝外轉移晚期癌預后的相關因素，其中年齡、TNM分期、分化程度、NLR是肝外轉移晚期癌的獨立預后因素。 結論 高NLR、高PLR及低LMR是肝外轉移晚期癌預后的危險因素，其中高NLR是預后的獨立危險因素。

[關鍵詞] LMR;NLR;PLR;肝外轉移晚期癌;預后

[中圖分類號] R735.7? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）08-0027-04

Feasibility analysis and study on systemic inflammatory response factors as prognostic indexes of advanced extrahepatic metastatic cancer

LI Shuqun1? ?QIN Huixia2? ?SUO Liya1

1.Department of Hepatobiliary Surgery， Affiliated Hospital of Guilin Medical College， Guilin? ?541001， China; 2.Department of Cardiovascular Medicine， Affiliated Hospital of Guilin Medical College， Guilin? ?541001， China

[Abstract] Objective To investigate the feasibility analysis and study on systemic inflammatory response factors as prognostic indexes of advanced extrahepatic metastatic cancer. Methods Retrospective analysis was performed on the clinical data of 110 patients with advanced extrahepatic metastatic cancer in our hospital from August 2012 to August 2013. The lymphocyte/monocyte ratio（LMR）， platelet/lymphocyte ratio（PLR）， and neutrophil/lymphocyte ratio（NLR） of peripheral blood were calculated. Patients were divided into the high ratio group and the low ratio group according to their working characteristic curve（ROC curve）. The clinical data and prognosis of patients were compared between the two groups， and Cox regression model was used to analyze and evaluate the effects of each index on prognosis. Results （1）The 5-year survival rate in the high NLR group（11.11%） was significantly lower than that in the low NLR group（30.77%）（χ2=5.851， P=0.016）. （2）The 5-year survival rate in the high LMR group（28.99%） was significantly higher than that in the low LMR group（12.20%）（χ2=4.129， P=0.042）. （3）The 5-year survival rate in the high PLR group（9.09%） was significantly lower than that in the low PLR group（25.76%）（χ2=4.748， P=0.029）. Cox regression analysis results showed that age， TNM stage， NLR， differentiation degree， LMR， whether to perform postoperative adjuvant chemotherapy and PLR were related factors for the prognosis of advanced extrahepatic metastatic cancer， wherein age， TNM stage， differentiation degree and NLR were independent prognostic factors for advanced extrahepatic metastatic cancer. Conclusion High NLR， high PLR and low LMR are risk factors for prognosis of advanced extrahepatic metastatic cancer， wherein high NLR is an independent risk factor for prognosis.

[Key words] LMR; NLR; PLR; Advanced extrahepatic metastatic cancer; Prognosis

肝癌作為目前我國較為常見的惡性腫瘤之一，其死亡率僅次于食管癌和胃癌。疾病早期患者無顯著特征，中晚期會出現肝區明顯疼痛、進行性消瘦、腹脹、上腹部包塊等。出現上述癥狀時，患者多已經處于癌癥中晚期。若不予以及時治療，患者生存時間僅有0.7～8個月[1-2]。大量臨床資料表明肝癌的預后一般較差，其中一個重要原因就是發病隱匿，多數患者待臨床癥狀出現時就診已被確診為中晚期，因此，肝外轉移晚期癌治療的關鍵環節在于及時發現預后不良和改善預后[3]。自“細胞病理學之父”魯道夫·菲爾紹提出“炎癥可能是腫瘤發生的原因之一”這一觀點以來，臨床不斷對其進行研究，大量研究結果也證實了炎癥可能會引起部分腫瘤的發生，是腫瘤患者預后的潛在危險因素。一些學者認為[4]，炎癥與腫瘤的關系主要包括誘導發生和促進發展兩方面，炎癥反應在腫瘤的發生發展進程中發揮著極其重要的作用，腫瘤的發生率可通過控制或消滅炎癥反應來降低。外周血的淋巴細胞/單核細胞的比值（Lymphocyteand monocyte ratio，LMR）、血小板/淋巴細胞的比值（Platelet to lymphocyte ratio，PLR）、中性粒細胞/淋巴細胞的比值（Neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）在癌癥中的作用已廣泛應用，但對于肝外轉移晚期癌患者預后影響的研究報道尚少。本研究旨在探究NLR、LMR和PLR與肝外轉移晚期癌患者預后的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為我院收治的110例肝外轉移晚期癌患者，均為我院2012年8月～2013年8月所收治，其中男61例，女49例，年齡41～82歲，平均（64.25±6.13）歲。納入標準[5]：（1）所有病例均經術后病理組織學證實符合入組要求。（2）無其他臟器系統病變者。（3）有完整的臨床資料者。排除標準[6]：（1）合并慢性炎性疾病（如慢性支氣管炎、炎性腸病等）者。（2）存在感染或其他炎性疾病者。（3）此次確診為肝外轉移晚期癌之前曾患其他腫瘤者。入選患者均簽署或其家屬簽署患者知情同意書，本研究經醫院倫理委員會審批通過（XG-LS-2012021）。各組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.2 方法

收集患者的年齡、性別、腫瘤位置、腫瘤大小等資料，并收集患者的外周血血常規檢查資料，計算NLR、LMR和PLR指標。對患者進行隨訪，隨訪日期截止至2018年12月30日。總生存時間為手術日至因本病死亡或隨訪截止日。

1.2.1 臨界值的確定及分組? 以入院時檢測的NLR、LMR和PLR值和2年后生存率為依據繪制ROC曲線所示。計算出NLR、PLR和LMR的曲線下面積分別為0.864、0.798和0.831。計算出臨界值分別為NLR=2.71、PLR=133.24、LMR=3.51。以此臨界值分別將患者分為高NLR組（NLR>2.71，45例）和低NLR組（NLR≤2.71，65例）、高LMR組（LMR>3.51，69例）和低LMR組（LMR≤3.51，41例）、高PLR組（PLR>133.24，44例）和低PLR組（PLR≤133.24，66例）。

1.3 統計學方法

使用SPSS19.0統計學軟件進行分析，計數資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗;計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，單因素和多因素Cox回歸分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 NLR、LMR和PLR與患者預后的關系

隨訪期間共有13例患者失訪，在生存時間上，低NLR組顯著比高NLR組長（P<0.05），高LMR組顯著比低LMR組長（P<0.05），低PLR組顯著比高PLR組長（P<0.05）;在術后5年生存率上，低NLR組（30.77%）顯著高于NLR組（11.11%）（P<0.05），高LMR組（28.99%）顯著低于LMR組（12.20%）（P<0.05），低PLR組（25.76%）顯著高于PLR組（9.09%）（P<0.05）。見表2。

2.2 影響預后的單因素和多因素Cox回歸分析

單因素分析結果顯示，年齡、腫瘤分化程度、術后是否輔助化療、腫瘤TNM分期、NLR、LMR和PLR是肝外轉移晚期癌患者預后的相關因素（P<0.05）;將其納入Cox多因素回歸模型，采用向前條件回歸篩選影響肝外轉移晚期癌的獨立預后因素，結果顯示，年齡、腫瘤TNM分期、分化程度，NLR水平是影響肝外轉移晚期癌預后的獨立因素（P<0.05）。見表3、圖1。

3 討論

肝癌患者免疫功能低下，特別是局部免疫微環境異常，導致機體免疫防御反應不能有效進行，是肝癌產生免疫逃避、容易轉移復發的重要因素[7]。在肺癌、胃癌等腫瘤患者的研究中已證實，NLR有利于腫瘤的發展擴散，伴有高NLR值的腫瘤患者往往預后不良，其中多種炎性細胞及免疫系統信號分子均參與了該過程[8-9]。

隨著各種不同測序技術的發展，人類基因信息不斷被挖掘，癌癥的治療也進入了基因大數據時代。特別是第一代、第二代測序技術的日新月異，各種高通量、高精度的儀器設備被發明使用，極大豐富了疾病預后、篩選分子標志物的手段[10-11]。Budhu A等[11]利用肝癌癌旁組織基因表達譜，篩選出一組炎癥免疫相關基因，可以準確預測腫瘤轉移，準確率達到90%以上。此表達譜包含17個免疫相關基因，主要包括Th1/Th2型細胞因子、人類白細胞抗原（HLA）Ⅱ型分子、腫瘤壞死因子（TNF）等分子基因[12]。17個細胞因子表達譜相比其他臨床預后指標，其可作為獨立預后因子，因為不同轉移潛能肝臟微環境中有不同的優勢細胞因子表達譜，微環境由抗炎狀態向免疫抑制，轉變可能會促進腫瘤轉移[13-14]。研究表明，外周血中性粒細胞、淋巴細胞和血小板是影響腫瘤微環境的重要因素，可能參與腫瘤的發生、發展、侵襲和遠處轉移。中性粒細胞識別并與細菌結合，在炎癥反應中補充其抗體。它們在偽足的細胞質中形成吞噬細胞，與溶酶體結合形成吞噬溶酶體，達到殺菌作用。在腫瘤微環境中，中性粒細胞從外周血遷移到腫瘤組織，形成以n1和n2亞型為主的腫瘤相關中性粒細胞。n1型腫瘤相關中性粒細胞促進腫瘤壞死因子α的表達[15]。腫瘤壞死因子α、脂肪酸合成酶（Fas）基因和C-my等基因的增殖或高表達可誘導細胞淋巴毒性T淋巴細胞的活化，抑制腫瘤細胞的生長發育，而n2型腫瘤相關中性粒細胞可促進IRS-I-PI3K-磷酸化AKT通路中分子表達，起到促進腫瘤生長的作用。單核細胞在體內通過吞噬或產生抗體殺死癌細胞。在單核細胞及其趨化蛋白-1及其受體ccl2/ccr2信號通路的作用下，單核細胞在腫瘤周圍聚集，誘導分化為巨噬細胞，形成腫瘤相關巨噬細胞。因此，外周血中單核細胞的數量可以代表巨噬細胞。本研究通過生存分析發現，Cox單因素回歸分析顯示，肝外轉移晚期癌預后與年齡、腫瘤分化程度、術后是否輔助化療、腫瘤TNM分期、NLR、LMR和PLR水平有關，低LMR組術后5年生存率明顯低于高LMR組（P<0.05），高NLR組和高PLR組患者的術后5年生存率明顯低于低NLR組和低PLR組（P<0.05），此外，分析結果還提示NLR水平可以作為肝外轉移晚期癌預后的獨立預后因素，提示NLR、PLR和LMR均可作為肝外轉移晚期癌的預后標志，NLR>2.71（即NLR水平升高）的肝外轉移晚期癌患者預后不良。高NLR可作為TNM分期的補充來檢測肝外轉移晚期癌預后。

綜上所述，高NLR、高PLR及低LMR是肝外轉移晚期癌預后的危險因素，其中高NLR是預后的獨立危險因素。

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（收稿日期：2019-12-16）