C反應蛋白與冠心病痰瘀證候相關性研究Meta分析

張寒芳，王恒和

(天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津 300193)

冠心病在祖國醫學中屬于“胸痹”“心痛”等范疇。近年研究表明，血清C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)不僅與冠心病的發生、發展及預后方面存在相關性[1]，與冠心病的中醫辨證分型也有密切聯系[2]。為進一步探究血清CRP的異常改變在冠心病痰瘀證候辨證中的作用，本研究擬通過近20年來發表的關于血清CRP水平與冠心病中醫證型相關性研究的文獻，利用Meta分析的方法綜合分析有關文獻中血清CRP與冠心病痰瘀證候的關系，以期為冠心病中醫微觀辨證提供一定參考，報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

1.1.1 研究類型 ①公開發表的研究血清CRP含量與冠心病中醫痰濁證、血瘀證型關系的文獻或學術論文；②屬于病例對照研究；③無語言、盲法限制；④研究方法相近，診斷和評價標準一致，統計學指標和統計學文法相對統一；⑤能獲取原文或分析所需的準確數據。

1.1.2 研究對象 均為冠心病患者，西醫診斷符合1979年WHO制定的《缺血性心臟病的命名及診斷標準》[3]、2007年中國慢性穩定型心絞痛診斷與治療指南[4]、2007年中國不穩定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南[5]。中醫辨證參照《中藥(新藥)臨床研究指導原則》(2002年版)[6]，分型明確，分組均含痰濁證組、血瘀證組，且設有正常對照組(排除其他心臟疾病、肝腎、免疫、內分泌、消化及血液系統嚴重疾患)。

1.1.3 暴露因素 ①血清CRP水平；②研究指標為證型或證素，且可以明確辨別是否為痰濁證組和血瘀證組。

1.1.4 文獻語種 中文和/或英文。

1.2 文獻排除標準

①綜述、醫案分析、經驗總結、動物實驗、藥物研究類文獻；②文摘或會議論文；③文獻中無痰濁證、血瘀證；④無法獲取全文或所需數據不全的文獻。

1.3 文獻檢索策略

1.3.1 檢索方法 通過計算機以主題詞和自由詞對中國知網、維普數據庫、萬方數據庫、PubMed數據庫進行分別檢索及交叉檢索，中文主題詞包括冠心病、中醫證型、辨證、證候、證素、C-反應蛋白；英文主題詞包括Coronary heart disease、TCM syndrome type、syndrome、CRP，檢索時間為2000年至2019年5月。

1.3.2 文獻篩選流程 通過數據庫檢索獲得文獻733篇，閱讀標題和摘要，排除重復、綜述、醫案分析、經驗總結、動物實驗、藥物研究類、摘要、會議論文類文獻636篇，通過閱讀全文排除質量差、數據不一致的文獻88篇，最后納入文獻9篇，均為中文文獻。見圖1。

1.3.3 納入研究質量評價 本研究選用病例對照研究的NOS評價標準對納入研究從研究人群選擇、組間可比性、暴露因素的測量3方面進行評分[7]，滿分為9分，評分>6分為高質量研究。具體評價方法根據以下8個條目：①病例確定恰當(1分)；②病例有代表性(1分)；③對照與病例為同一人群(1分)；④對照無目標疾病史(1分)；⑤設計和統計分析時考慮病例和對照的可比性(2分)；⑥暴露因素有固定的檔案記錄(1分)；⑦確定病例和對照組暴露因素方法相同(1分)；⑧病例和對照組無應答率相同(1分)。

圖1 文獻篩選流程及結果

1.4 統計學方法

采用RevMan5.3軟件進行Meta分析。首先采用I2檢驗對納入文獻進行異質性檢驗，如果I2≥50%，表示各同類研究間存在異質性，選擇隨機效應模型進行Meta分析；若I2<50%可認為各研究間具有同質性，則選用固定效應模型進行合并分析。療效分析統計量采用WMD表示，合并效應量用Z檢驗進行統計分析，若P<0.05說明有統計學意義，置信區間為95%CI，Meta分析結果采用森林圖表示。

1.5 發表偏倚評估方法

通過觀察各研究中血清CRP與冠心病痰濁證、血瘀證關系的Meta分析漏斗圖。

2 結果

2.1 納入文獻檢索結果及基本特征

初檢出相關文獻733篇，經篩選后，最終納入9篇文獻[8-16]，包括9個研究，共2 231例研究對象。其中冠心病痰濁證組459例，血瘀證組545例，正常對照組1 227例。納入文獻均為病例對照研究,詳見表1。

2.2 納入研究質量評價

結果見表2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 痰濁證組與正常對照組比較 見圖2。I2=98%，采用隨機效應模型分析。分析結果顯示WMD的合并效應為5.67，95%CI(4.35，6.99)，Z=8.42，表明與正常對照組相比，冠心病痰濁證組的血清CRP水平明顯升高(P<0.01)。

2.3.2 血瘀證組與正常對照組比較 見圖3。I2=98%，采用隨機效應模型進行Meta分析。分析結果顯示WMD的合并效應為5.91，95%CI(4.53，7.29)，Z=8.38，表明冠心病血瘀證組血清CRP水平比正常對照組明顯升高(P<0.01)。

表1 納入研究文獻基本特征

表2 納入研究的方法學質量評價

注：表中①～⑧含義詳見本文“1.3.3”部分。

圖2 冠心病痰濁證組與正常對照組血清CRP水平Meta分析

圖3 冠心病血瘀證組與正常對照組血清CRP水平Meta分析

2.3.3 血瘀證組與痰濁證組比較 見圖4。I2=0%，采用固定效應模型分析。結果顯示WMD的合并效應為0.24，95%CI(0.03，0.44)，Z=2.28，表明冠心病血瘀證組的血清CRP水平高于痰濁證組(P<0.05)。

圖4 冠心病血瘀證組與痰濁證組血清CRP水平Meta分析

2.4 發表偏倚評估與敏感性分析

見圖5、圖6。結果顯示各研究在漏斗兩側分布對稱性較差，提示均可能存在發表偏倚。對冠心病痰濁證組、血瘀證組與正常對照組血清CRP水平Meta分析的各項納入研究依次剔除行敏感性分析，并未發現有某單項研究影響整體OR值和95%CI，這表明該研究結果是穩定可靠的。對冠心病血瘀證組與痰濁證組血清CRP水平Meta分析的各項納入研究依次剔除行敏感性分析，發現分別剔除石剛(2007)與薛增明(2006)兩組研究后，血清CRP值在冠心病患者血瘀證組和痰濁證組中的差異無統計學意義，提示該項結果的穩健性較低，考慮與研究的樣本量大小有關。

圖5 CRP與冠心病痰濁證關系的漏斗圖

圖6 CRP與冠心病血瘀證關系的漏斗圖

3 討論

3.1 納入文獻的質量分析

納入文獻參考NOS標準進行質量評價，結果顯示：9項納入研究中冠心病診斷明確，均為連續性病例，6項研究描述了對照組的選擇來源，對照組均無目標疾病史，7項納入研究對基線特征進行了合理檢驗并顯示病例組與對照組具有基線可比性，納入研究均采用相同的方法確定病例和對照組暴露因素且有記錄，但均未描述無應答率的情況。本研究納入的文獻均為觀察性研究，證據級別總體不高，可通過更加嚴謹的設計，嚴格控制混雜因素等來提高文獻質量。

3.2 CRP水平與冠心病痰瘀證候的相關性分析

血清CRP近年來已經越來越受到人們的關注，是心血管疾病的獨立危險因素。它是一種在組織損傷、炎癥或感染時在人體內出現的急性時相反應蛋白，由肝臟合成，與冠心病的發生發展及預后關系密切，對冠心病嚴重及危險程度的評價與分層有重要作用[17]。在作用機制上，研究認為血清CRP的增加能促進補體的激活，導致組織損傷和血管內粥樣斑塊不穩定，引起脂質沉積。血清CRP還能誘導單核細胞合成促凝物質，啟動凝血過程，促進冠狀動脈內血栓形成。這與中醫痰、瘀的形成過程有相似之處。冠心病的發生在中醫學里認為多因情志失調、飲食內傷、年邁體虛、寒邪侵襲等因素，以致臟腑功能失調、水液代謝紊亂聚而為痰為瘀，兩者貫穿其始終。痰、瘀既為致病因素，又作為長期慢性炎癥形成的病理產物，共同作用導致冠心病。

Meta分析將具有共同研究目的多個研究進行定量綜合分析，其能提高檢驗效能，增強結論的可靠性和針對性。本文借助Meta分析研究發現冠心病患者痰濁證和血瘀證的血清CRP水平均明顯高于正常對照組，差異有顯著性(P<0.01)，冠心病血瘀證組的血清CRP水平高于痰濁證組，差異有顯著性(P<0.05)，表明血清CRP水平與冠心病痰濁證、血瘀證存在相關性，血清CRP可以作為冠心病痰瘀辨證的客觀參考指標之一。

3.3 本研究的局限性

本研究采用Meta分析方法對血清CRP水平與冠心病痰瘀證候的相關性進行了系統評價，結果顯示冠心病痰濁證和血瘀證與血清CRP水平有密切的相關性，血瘀證患者CRP水平高于痰濁證。然而，由于目前原始研究數目較少，研究質量偏低，本研究尚存在一定的局限性。如血瘀證患者CRP水平高于痰濁證這個結論的穩健性較低；各研究采用的中醫辨證分型診斷標準不統一，臨床辨證時醫師的主觀性較強，在一定程度上降低了研究的可信度。此外，本研究納入的文獻都是觀察性研究，證據級別不夠高，且均為中文文獻，尚存在發表偏倚。因此，未來仍需進一步樣本更大、質量更高的研究加以證實。