交感神經對骨質疏松骨代謝的影響及其臨床應用

遲宏杰 陳麗霞 劉淑芬 趙肖奕

中國醫學科學院北京協和醫院，北京 100730

骨質疏松癥是以骨量減少，骨微結構的破壞為特征的全身性骨骼系統退化性病變。美國NIH對骨質疏松定義為：以骨強度受損為特征的骨骼疾病，導致骨折危險性增加。骨強度主要反映在兩個方面：骨量(骨密度)和骨質量，骨質量指的是微結構、骨轉化率、微損傷累積(例如微骨折)、骨礦化程度。骨質量下降是正常骨量下發生骨質疏松性骨折的原因。骨質疏松可能造成患者疼痛、身長縮短、駝背畸形，甚至發生骨折，造成了大量的醫療支出[1]，被認為是十種醫療費用最昂貴的慢性疾病之一，并且患病率在全球范圍內呈增長趨勢[2]。對于絕經后婦女來說，骨質疏松性骨折的發病率比中風、心肌梗死和乳腺癌的總和更多[3]。在中國大于50歲的人群中，10.4%的男性和31.2%的女性具有高骨質疏松風險[4]。因此，骨質疏松的防治已成為重要公共衛生問題。

內分泌信號和機械應力刺激幾十年來一直被認為是骨質疏松的決定性因素。近年來，神經系統對與骨骼的調節作用越來越引起臨床醫生和科學家們的注意。骨骼作為神經系統的靶器官，受交感神經系統支配。交感神經活性增加能夠提高骨轉化率，使骨吸收快于骨生成，造成骨量流失并增加骨折風險。其機制可能有如下幾點：交感神經節后神經元釋放兒茶酚胺，與成骨細胞上β受體結合，激活cAMP反應元件結合蛋白(CREB)信號[5]，以抑制成骨細胞轉錄因子如ATF4，并增強促進破骨細胞分化的NF-κB配體(RANKL)的表達[6]。此外，中樞神經系統來源5-羥色胺可以通過降低交感神經張力發揮骨保護作用，使骨骼的分解代謝活性下降[7-8]。

圖1 交感神經系統對成骨細胞、破骨細胞的影響Fig.1 Effects of sympathetic nervous system on osteoblasts and osteoclasts

1 交感神經活動增強導致骨量減少

交感神經活動性與骨小梁體積分數、骨小梁厚度以及骨形成標志物—I型膠原的血清氨基末端前肽和血漿骨橋蛋白和水平呈負相關關系[9]，提示交感神經活動性升高，骨微結構遭到破壞，骨質量和骨密度呈現相應的下降。

β受體激動劑對骨質有破壞作用，動物實驗發現，小鼠皮下應用四種不同劑量(每天5 μg/g，25 μg/g，50 μg/g或100 μg/g)的異丙腎上腺素2周，微計算機斷層掃描(μCT)顯示，試驗組小鼠與對照組相比股骨松質骨體積分數(BV/TV)下降約35.7%，腰椎骨力學性質遭到破壞。并且，該研究發現破骨細胞數量和比例增加，證明了β受體阻斷劑通過增強骨吸收誘導骨量丟失[10]。 此外，Katsumura等[11]發現異丙腎上腺素對成骨細胞的細胞周期產生影響。他們應用活體成像系統——基于熒光泛素化的細胞周期指示劑(FUCCI)，發現β受體激動劑(異丙腎上腺素)抑制成骨細胞從靜息狀態進入細胞增殖周期階段，減少了增殖期細胞數量，同時抑制成骨細胞在G1期的遷移速度。

在人類體內實驗中同樣發現交感神經活動增加與骨微結構破壞存在相關性。Farr等[12]發現絕經后婦女的交感神經活動與絕經前女性相比高2.4倍，調整年齡后發現交感神經張力越大，I型膠原的血清氨基末端前肽和血漿骨橋蛋白水平越低。提示增加的β腎上腺素能信號可能介導絕經后婦女的骨質流失。同樣，交感神經激活對超重中年人的骨骼健康產生負面影響。在調整年齡，性別和體重后，肌肉交感神經系統活動與總骨礦物質含量和腿部骨密度呈顯著負相關[13]。此外，一些引起交感神經過度興奮的疾病如嗜鉻細胞瘤[14]、抑郁癥[15]等，均會出現骨量下降和骨微結構受損，其中骨小梁骨量丟失更為明顯。由此可見，交感神經張力增加破壞了骨骼穩態，導致骨量丟失增加；相反，失交感神經支配可以促進新骨的形成與骨改建。

2 降低交感神經張力對骨代謝的影響

交感神經過度興奮導致骨質流失，抗交感神經作用可能成為改善骨骼健康的可行選擇。Serkan等[16]報道，長時間(大于5年)應用β受體阻滯劑的高血壓患者上頜骨密度總體上高于長時間應用鈣通道阻滯劑的患者。然而，不同類型和不同劑量和抗交感神經藥物對骨代謝影響存在差異。

2.1抗交感神經藥物類型差異對骨代謝影響

嚙齒動物實驗顯示，β1和β2受體對骨代謝的影響不同[17]。交感神經釋放的腎上腺素和去甲腎上腺素作用于成骨細胞的β2受體，通過上調RANKL促進破骨細胞分化，導致骨吸收增加，骨結構破壞。β2受體阻滯劑可以減少骨量下降[6]。同樣，非選擇性β受體阻滯劑普萘洛爾可以減少骨質流失，控制骨穩態并促進再生[18]。然而β1腎上腺素受體信號的激活卻可以減少失重造成的骨密度下降，維持成骨細胞功能[19]。并在骨骼對機械刺激的適應性調節和骨生長期間促進合成代謝[20]。

在人類研究中，不同類型的抗交感神經藥物，對骨代謝影響也存在差異，但研究結果與動物實驗不同。動物實驗中β2受體阻滯劑和非選擇性β受體阻滯劑都有利于骨量的維持，β1腎上腺素能信號則促進骨的合成代謝。而在人類研究中，選擇性β1受體阻滯劑促進骨密度增加，而非選擇性β受體阻滯劑對骨骼似乎沒有積極作用。Veldhuis-Vlug等[21]進行了一項隨機對照試驗，該實驗納入了32名健康的絕經后婦女，結果表明服用非選擇性β受體阻滯劑——普萘洛爾80 mg/d，12周后血清骨形成標志物——骨膠原I型前肽(P1NP)和骨再吸收的標志物C型末端交聯端肽(CTX)的水平與空白對照組相比差異無統計學意義。另外一項針對絕經后婦女的隨機對照試驗應用普萘洛爾160 mg/d，結果甚至顯示普萘洛爾對骨量產生負面影響[22]。以上結果提示，非選擇性β受體阻滯劑普萘洛爾在人類中未能顯現出與動物實驗相似的促進骨再生的作用。然而，選擇性阻斷β1受體更有利于人類骨健康，促進骨生成和抑制骨量丟失，降低骨折風險。Toulis等[23]的對16項涉及1 644 570名受試者的數據進行Meta分析結果顯示，在去除性別、骨折部位和藥物劑量等因素的條件下，接受β1受體阻滯劑治療的患者骨折風險較對照組降低約15%。提示β1受體阻滯劑可以預防骨質疏松，提高骨質量。同樣，包含501 924名高血壓患者的回顧性隊列顯示，與其他類型的抗高血壓藥物相比，β1受體阻滯劑在調整混雜因素后降低了骨折的風險。相反，非選擇性β受體阻滯劑不能預防骨折[24]。最近，Khosla等[25]進行的一項隨機對照研究也支持β阻滯劑調節骨代謝主要是通過阻斷β1受體信號傳導。他們將155名絕經后婦女隨機分配到5個治療組中：安慰劑組，普萘洛爾20 mg，每天2次; 普萘洛爾40 mg，每天2次; 阿替洛爾 50 mg/d; 奈必洛爾，5 mg/d。這些藥物的β1-AR選擇性梯度[普萘洛爾(非選擇性)<阿替洛爾(相對β1-AR選擇性)<奈比洛爾(高度β1-AR選擇性)]。結果顯示，只在選擇性β1受體阻滯劑阿替洛爾和奈比洛爾組中發現橈骨遠端骨礦物質密度增加，并且骨吸收標志物I型膠原蛋白的血清C-端肽減少。此研究是首次在人類體內進行的探究β1受體對骨代謝影響的RCT臨床實驗，發現選擇性阻斷β1受體對人體骨骼健康具有重要作用，對臨床應用推廣具有重要意義。同時，此研究還有幾個問題尚待解決：①該研究中存在因不能耐受而脫落的受試者，應用β受體阻滯劑對血壓正常的骨質疏松患者的安全性問題尚未評估，盡管動物實驗顯示，低劑量的β受體阻滯劑可以有效減少骨量丟失同時對心臟功能幾乎沒有影響[26]。②該研究只進行了20 周，仍有待在臨床實驗探討選擇性β1受體阻滯劑對骨骼的長期效應。③動物研究中發現β受體阻滯劑的劑量相關，且低劑量更有利于成骨作用。未來的實驗可以設置梯度劑量，以探究最合適的應用量。④此研究探究了β受體阻滯劑對于骨密度的影響，對于骨微結構的改善作用尚未驗證。對于部分疾病狀態下如糖尿病等，可能發生骨量正常而骨質量下降導致的骨折，因此骨微結構和骨強度也應該被納入評價范圍。

然而，可樂定作為中樞性降低交感神經的藥物，反而增加了骨吸收。單次口服0.3 mg可樂定使血清I型膠原的C末端交聯端肽(CTx)水平提高，I型前膠原前肽原(P1NP)水平不受可樂定的影響[27]，從而否定了可樂定對骨質疏松的改善作用。

2.2抗交感神經藥物劑量差異對骨代謝影響

動物實驗顯示，β 受體阻滯劑對于骨質疏松的防治作用與劑量相關。0.1 mg/kg和5 mg/kg的普萘洛爾，降低了大鼠的骨吸收以及ICAM-1和RANKL的表達。然而，僅0.1 mg/kg的普萘洛爾降低IL-1β，TNF-α和CTX水平以及增加OPG的表達。從而表明低劑量的普萘洛爾與高劑量相比，更有利于抑制骨吸收，減少局部炎癥反應，促進骨生成[28]。然而，較大劑量的β 受體阻滯劑對骨骼健康可能不會產生積極影響。Arai等[29]使用0.1 mg/kg、1 mg/kg和10 mg/kg的選擇性β2腎上腺素能受體拮抗劑丁氧胺處理骨量減少的大鼠，發現只有0.1 mg/kg、1 mg/kg的β受體阻滯劑組骨組織組織形態學改善，血漿骨鈣素水平增加，提示成骨細胞活性增加，而10 mg/kg組無明顯改變。另一項研究顯示，劑量為10 mg/kg的普萘洛爾不僅沒有改善骨骼參數，還對骨骼系統造成了有害影響[30]。以上結果表明，低劑量的β腎上腺素能受體拮抗劑可通過阻斷交感神經系統過度活動對骨質疏松癥骨代謝產生積極影響，然而，高劑量的β腎上腺素能受體拮抗劑可能沒有作用甚至產生消極作用。

人類體內實驗也顯示，高劑量的β受體阻滯劑不能刺激骨形成，甚至還可以降低成骨細胞的活性。Reid等[22]納入41名絕經后婦女，進行隨機安慰劑對照實驗，普萘洛爾劑量為160 mg/d，結果顯示：在普萘洛爾治療的前2周，血清骨鈣素下降了近20%，并且下降趨勢隨著時間的推移而增加，I型膠原的血清C-末端端肽也顯示出小幅下降。其他成骨細胞標志物如前膠原I型N-末端前肽和總堿性磷酸酶活性并沒有顯著改變。與動物實驗中結論互相支持，高劑量β受體阻滯劑對骨代謝沒有作用，甚至存在導致骨量流失的相反作用。由此可知，β受體阻滯劑使用的劑量的差異可能對骨骼的代謝產生重要影響，因此，仍有待大規模臨床實驗以確定β受體阻滯劑用于治療骨質疏松的合適的劑量范圍。

2.3普萘洛爾不同的給藥方式對骨代謝效應也可能產生差異

普萘洛爾具有親脂性，Benjamin[31]利用這一特點將脂質體為載體的低劑量(0.05 mg/kg)普萘洛爾經皮離子電滲療法導入卵巢切除大鼠，發現其與皮下注射相比，不僅顯著增加了脛骨近端的骨密度和骨小梁厚度，而且在第四腰椎中也發現了BV/TV和骨密度顯著增加。并且脂質體普萘洛爾透皮離子電滲療法治療，可以實現低劑量，持續時間較長的給藥，可以作為一種比較新型β受體阻滯劑給藥方式。

綜上可見，對于人類，低劑量的選擇性β1受體阻滯劑可能最有利于促進骨質疏松患者骨再生，抑制骨凋亡，一些新型的給藥方式如經皮離子電滲療法也可以作為治療選擇。

3 總結與展望

交感神經張力增高導致骨量下降，骨微結構破壞，動物實驗和人類實驗均證實阻斷交感神經將對促進成骨、抑制破骨，對于預防骨質疏松和減少骨折發生具有積極作用。目前研究結果顯示，交感神經張力增高與某些疾病狀態(如絕經后、糖尿病、失重)骨質疏松的發生相關，低劑量選擇性β1受體阻滯劑可能對維持人類骨量具有積極作用。降低交感神經活性從另一個的角度為骨質疏松的防治開辟了新的視角。此外，對于雙膦酸鹽等藥物有禁忌癥或難治性骨質疏松，β受體阻滯劑提供了新的選擇。關于抗交感神經作用對骨代謝的影響，盡管有多項隊列研究和病例對照研究，但只是在最近才有一項RCT實驗發表，證明選擇性β1受體阻滯劑對骨質疏松骨代謝的積極影響，今后有待更多隨機對照研究和真實世界研究以證實其有效性。目前，β1受體阻滯劑已被廣泛用于治療高血壓、偏頭痛、充血性心力衰竭和其他心血管疾病。然而，對于無高血壓癥狀的患者，β受體阻滯劑的安全性、可耐受性和成本-效益比仍有待檢驗。