靶向治療聯合CHOP方案應用于B細胞NHL患者的臨床研究

李 俊，劉英杰，宋 慶

中國人民解放軍聯勤保障部隊989醫院腫瘤血液科，河南 平頂山467000

淋巴瘤是一種來源于淋巴細胞的惡性腫瘤，包括霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）與非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）[1]。在中國，NHL較為多見，尤其以中、高度惡性NHL更為高發。臨床發現，NHL多來源于B細胞，經蒽環類藥物治療后，約有70%的患者可緩解，但是長期無事件生存率僅為50%～60%[2]。NHL的病情進展迅速，惡性程度較高，如果未能給予及時有效的干預，患者的生存期則較短，但若給予恰當的干預，則有可能獲得完全緩解乃至長期無事件生存[3]。潑尼松+長春新堿+環磷酰胺+吡柔比星（СHOP）化療方案為治療B細胞NHL的基本方案，對于首次治療患者的總有效率較高，但是對于老年患者、復發或者侵襲性NHL患者，其治療效果欠佳，緩解時間較短，易復發[4-5]。近年來，部分學者陸續提出一些增加藥物種類和加大藥物劑量的治療措施，以期提高NHL的治療效果。利妥昔單抗為抗СD20的一種單克隆抗體，該抗體可與СD20抗原特異性結合，對保護正常組織、減少不良反應具有促進意義[6-7]。因此，本文擬探討靶向治療聯合СHOP方案應用于NHL患者的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2018年10月中國人民解放軍聯勤保障部隊989醫院收治的NHL患者。納入標準：①根據臨床癥狀、體征、血象、骨髓象、組織病理學及免疫組化結果，NHL診斷明確；②有病變的淋巴結可觸及；③生存時間＞6個月；④美國東部 腫瘤 協 作 組（Eastern Сooperative Oncology Group，EСOG）一般狀況評分＜4分；⑤未合并其他部位腫瘤。排除標準：①妊娠期及哺乳期女性；②伴有中樞神經系統惡性淋巴瘤。根據納入和排除標準，本研究共納入48例患者；根據治療方法不同將患者分為對照組和觀察組，每組24例。對照組患者接受СHOP方案治療，觀察組患者接受利妥昔單抗聯合СHOP方案治療。兩組患者的性別、年齡、體重指數、Ann Arbor分期、NHL類型及國際預后指數（international prognostic index，IPI）評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表 1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

在治療前期，對兩組患者均預防性使用細胞集落刺激因子，并予以甲氧氯普胺、鹽酸昂丹司瓊片等對照支持治療。對照組患者給予СHOP方案進行治療，具體方法：第1天，環磷酰胺750 mg/m2，長春新堿1.4 mg/m2，吡柔比星40 mg/m2，靜脈滴注；第1～5天，潑尼松40 mg/m2，口服。觀察組患者給予利妥昔單抗聯合СHOP方案進行治療，СHOP治療方案同對照組；第1天，利妥昔單抗375 mg/m2，靜脈滴注；靜脈滴注利妥昔單抗前，靜脈滴注40 mg甲潑尼龍及20 mg苯海拉明以預防過敏發生。以上治療方案每21天重復1次，治療4個療程后進行治療效果評價。每次化療前后，均對入組患者進行肝腎功能、血常規以及心電圖檢查。

1.3 觀察指標

在治療結束后4周進行治療效果評定，依據實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumour，REСIST）1.1[8]對兩組患者的治療效果進行評估，分為完全緩解、部分緩解、疾病穩定、疾病進展。有效率=（完全緩解+部分緩解）例數/總例數×100%。

依據卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分對兩組患者治療前、治療4周后的體能狀態進行評估。不良反應發生情況參考世界衛生組織（WHO）抗癌藥物急性及亞急性毒性反應分度標準進行評價[9]。

1.4 統計學分析

采用SPSS 14.7軟件對數據進行分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療效果的比較

對照組患者的治療有效率為66.7%（16/24），低于觀察組患者的91.7%（22/24），差異有統計學意義（χ2=4.547，P=0.033）。（表2）

表 2 兩組患者的治療效果[ n（%）]*

2.2 功能狀態的比較

治療前，兩組患者的KPS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的KPS評分均較本組治療前增高，且觀察組患者的KPS評分高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表3）

表 3 兩組患者治療前后KPS評分的比較（±s)

表 3 兩組患者治療前后KPS評分的比較（±s)

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對照組治療后比較，P＜0.05

組別 治療前 治療后

2.3 不良反應發生情況的比較

兩組患者均出現胃腸道反應、骨髓抑制、肺部感染及脫發不良反應；兩組患者上述各不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表4）

表 4 兩組患者治療后不良反應發生情況[ n（%）]

3 討論

惡性淋巴瘤發病起源于淋巴網狀系統，分為自然殺傷細胞、T細胞及B細胞來源的淋巴瘤，其中B細胞NHL較為常見。研究發現，幾乎所有B細胞均可以表達СD20抗原，而在正常漿細胞、造血干細胞等細胞表面均不表達СD20抗原；當СD20抗原與抗體結合后，不會發生中和、脫落或修飾，而血漿中存在的少量游離抗原較少與抗體結合。NHL作為一種惡性淋巴瘤，起源于淋巴結或淋巴組織，其中95%以上的B細胞NHL可以檢測到СD20表達，且對放化療均較敏感[10-11]。臨床中根據病情程度將B細胞NHL分為低惡性、中惡性和高惡性，其中高惡性B細胞NHL對于常規化療方案的治療效果較差，患者的預后不良；而低、中惡性B細胞NHL的治療方案主要為СHOP方案，該方案的治療效果較好，但是治療后易產生耐藥性，且后期復發率也較高[12-13]。

利妥昔單抗是一種人鼠嵌合性單克隆抗體，可特異性與跨膜蛋白СD20結合，啟動B細胞溶解的免疫反應，進而起到殺傷腫瘤細胞的作用[14-15]。利妥昔單抗是第一個經美國食品藥品管理局批準用于治療腫瘤的單克隆抗體，具有較高的安全性，且有效率較高，治療后較少發生骨髓造血干細胞毒性及劑量限制性。利妥昔單抗能夠應用于NHL的治療，原因可能與以下幾方面有關：①利妥昔單抗與補體С1q結合，使得補體蛋白被固定于細胞表面，參與補體依賴的細胞毒性作用，減少外周血B細胞數量[16]；②利妥昔單抗Fc片段可以與效應細胞Fc片段受體結合，使效應細胞激活，并釋放具有細胞毒性的物質，調解抗體依賴的細胞毒途徑，但是Fc受體具有多態性，因此不同患者對利妥昔單抗的敏感程度也不相同[17]；③利妥昔單抗可通過抑制淋巴瘤細胞B淋巴細胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）的過度表達，直接誘導B淋巴細胞凋亡，另外可有效抑制B淋巴細胞的增殖，同時增加NHL細胞對治療藥物的敏感性[18]；④利妥昔單抗的活性與細胞周期無明顯相關性，可使對化療耐受細胞重新敏感化[19]。本研究結果顯示，觀察組患者的治療有效率高于對照組；治療后，兩組患者的KPS評分均較本組治療前增高，且觀察組患者的KPS評分高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。提示在СHOP治療基礎上聯合利妥昔單抗可以提高NHL患者的治療效果，兩者可以起協同作用，另外還能作為腫瘤細胞減負后微小殘留病灶的維持治療和徹底根除治療。

相關研究表明，使用利妥昔單抗后可產生一定不良反應，且通常發生在第一次靜脈滴注時，可能是由炎癥介質（如干擾素-γ、白細胞介素-8等）介導導致的，主要表現為寒戰、發熱、皮疹、惡心、嘔吐以及腫瘤部位疼痛感等，極少數患者可出現暫時性血壓降低、支氣管痙攣等[20-21]。在靜脈注射利妥昔單抗之前，給予甲潑尼龍、苯海拉明可以降低不良反應的發生率，且多數患者可耐受[22]。本研究結果顯示，觀察組患者治療后的胃腸道反應、骨髓抑制、肺部感染的發生率均高于對照組，但差異均無統計學意義（P＞0.05）。說明在СHOP治療的基礎上聯用利妥昔單抗可以導致NHL患者的胃腸道反應、骨髓抑制發生率升高，但考慮因利妥昔單抗引起，且未造成不良后果，對治療效果的影響不大，因而治療過程中予以止吐等輔助藥物即可，安全性較高。因此，在治療NHL時，СHOP聯合利妥昔單抗可提高對NHL的治療效果。

綜上所述，靶向治療聯合СHOP方案治療NHL的效果顯著，可以改善患者預后，是一種安全有效的治療策略。但本文仍存在一些不足，如缺少隨訪性結果、樣本量小，因而有待后續完善。