急性髓系白血病靶向治療研究進展

程弘績，楊艷麗

蚌埠醫學院第一附屬醫院血液內科，安徽 蚌埠233000

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一種克隆性造血干細胞疾病，具有較高的發病率，發病時骨髓中的異常原始細胞增殖，不僅抑制正常的造血系統，而且還廣泛浸潤各種臟器，導致患者出現不同臨床表現。目前，AML的總體長期生存率仍然不高，高危難治患者及老年患者的預后仍不理想。因此，臨床迫切需要探尋一種新的AML治療方法；而針對某些突變基因的新型靶向藥物的產生，為復發難治或高危AML患者，以及發生某種基因突變的AML患者帶來了希望。本文針對AML的治療靶點與藥物的研究進展作一綜述。

1 FLT 3抑制劑

FMS樣酪氨酸激酶3（fms related receptor tyrosine kinase 3，FLT3）是AML中最常見的一種突變基因。Ⅲ類受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）FLT3在骨髓細胞生成中起著關鍵作用，FLT3突變發生在超過30%的AML患者中，通常作為繼發事件，并且導致受體的配體非依賴性激活，促進（前）白血病細胞的增殖和存活。多數FLT3突變是與不利預后相關的內部串聯重復（internal tandem duplication，ITD），非ITD的FLT3突變主要是酪氨酸激酶結構域（tyrosine kinase domain，TKD）中的點突變。目前，已有針對靶向突變體FLT3的研究，其具有多種Ⅰ型或Ⅱ型酪氨酸激酶抑制劑，具有可變的藥代動力學，可以選擇性地針對FLT3突變及具有體外抑制FLT3-ITD和FLT3-TKD的效力[1-2]。

1.1 索拉非尼

索拉非尼是一種多激酶抑制劑，可以有效抑制FLT3-ITD突變AML，并產生明顯的單藥活性[3]。高強度和低強度化療的聯合研究證實，FLT3-ITD突變AML患者的預后有所改善；其中在索拉非尼聯合伊達比星和大劑量阿糖胞苷的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中，AML患者（中位年齡53歲）的總體完全緩解率達75%；FLT3-ITD突變AML患者的完全緩解率為93%，1年總生存率為74%[4]。SORAML試驗納入了276例AML患者（年齡18～60歲），并將患者隨機分為柔紅霉素和阿糖胞苷（7+3）聯合或不聯合索拉非尼組，結果顯示，兩組患者的完全緩解率相似，但聯合索拉非尼組患者的1年無事件生存率高于不聯合索拉非尼組（64%vs 50%，P=0.023）；該結果發生在所有患者中，尤其在FLT3-ITD突變患者中更為明顯[5]。另一項隨機研究采用了與SORAML試驗相同的方法對201例年齡較大的AML患者（61～80歲）進行評估，結果顯示，索拉非尼組患者的完全緩解率較低（48%vs 60%，P=0.12），早期死亡率較高（17%vs 7%，P=0.052），且索拉非尼并未提高老年AML患者的無事件生存率或總生存率[6]。上述研究結果表明，索拉非尼聯合強化療在AML患者中的重要性，尤其是FLT3-ITD突變患者；然而，該種聯合治療方案對于老年AML患者可能具有較大的毒性。一項針對索拉非尼聯合5-AZA低強度方案治療AML的研究顯示，37例接受索拉非尼（400 mg bid）與5-AZA（75 mg/m2i.v.d1～5）治療的R/R FLT3突變AML患者（中位年齡64歲）的客觀緩解率為46%，其中完全緩解率為16%，完全緩解伴血細胞不完全恢復率為27%；部分緩解率為3%，4～8周死亡率為3%[7]。正在進行的聯合應用索拉非尼的研究可以更好地明確該FLT3抑制劑的效果和毒性，并確定其在AML治療中的作用。

1.2 米哚妥林

米哚妥林是另一種針對FLT3、KIT、血管內皮細胞生長因子受體（vascular endothelial growth fac-tor receptor，VEGFR）、血 小 板 衍 生 生 長 因 子（plateletderived growth factor，PDGFR）和蛋白激酶С的口服多激酶抑制劑。早期的單藥研究顯示，米哚妥林的活性有限，但卻具有應用前景；因而，其與標準強化療相結合的治療方案被進一步深入研究。一項針對初發的年輕AML患者（年齡≤60歲）的Ⅰb期臨床研究顯示，聯合“DA7+3”及高劑量阿糖胞苷緩解后應用米哚妥林50 mg，每日2次，FLT3突變AML患者的完全緩解率可達92%，而FLT3野生型AML患者的完全緩解率為74%[8]。該研究結果促進了米哚妥林（50 mg，每日兩次）與“DA7+3”方案聯合治療FLT3突變（ITD或TKD）的年輕且未接受過治療的AML患者的國際、隨機、安慰劑對照的3期RAASY試驗的發展[9]；RAASY試驗共納入717例患者，并以1∶1的比例隨機將患者分為米哚妥林組和安慰劑組，結果顯示，米哚妥林組患者的中位總生存時間（74.7個月vs 26個月，P=0.007）和無事件生存時間（8個月vs 3個月，P=0.004）均長于安慰劑組；且兩組患者的完全緩解率和不良反應發生率比較，差異無統計學意義。另一項關于米哚妥林與阿扎胞苷聯合治療R/R AML和骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）的1/2期臨床研究顯示，患者的客觀緩解率為26%，而之前未接觸過FLT3抑制劑的FLT3-ITD AML患者的客觀緩解率為33%[10]。目前，有2項Ⅱ期臨床試驗正在研究米哚妥林聯合阿扎胞苷及地西他濱治療FLT3-ITD AML患者的療效，在FLT3突變的年輕AML患者的一線治療中加入米哚妥林，已經顯示出較好的生存獲益。

1.3 奎扎替尼

奎扎替尼是一種更具選擇性的、有效的FLT3-wildtype（WT）和FLT3-ITD抑制劑，對FLT3-TKD沒有活性。在涉及333例R/R AML患者的大型Ⅱ期臨床試驗中，奎扎替尼被用作單一藥劑。在FLT3-ITD陽性患者（n=248）中，奎扎替尼治療后患者的臨床完全緩解率為50%；但完全緩解患者較少（3%），因為多數患者仍然顯示血細胞減少，其原因可能為奎扎替尼對c-KIT的抑制作用較為明顯。雖然奎扎替尼的中位反應持續時間不到3個月，但3%的年輕AML患者可以接受異基因造血干細胞移植。其中，很大比例的FLT3-WT患者也有反應，該人群的臨床完全緩解率＞30%；顯著的非血液學3級及以上的治療相關不良事件（treatment-related adverse events，TRAE）限于QT間期延長（10%）和可逆的胃腸道癥狀[11]。隨機Ⅲ期量子R研究納入了367例R/R FLT3-ITD陽性AML患者，并將患者隨機分配至奎扎替尼組和挽救性化療組（大多數，但不僅僅是強化治療方案），初步研究結果顯示，奎扎替尼組患者的中位總生存期較挽救性化療組有所改善（中位總生存期：6.3個月vs 4.8個月），但效果有限[12]。AML從奎扎替尼中的有限生存獲益可能是由于細胞內源性和基質介導的對FLT3抑制的抵抗的選擇或適應；這在FLT3-ITD患者中得到了最好的研究，在這些患者中，顯著的原因是激活了其他RTK，如AXL，或者獲得了FLT3的網守結構域（F691）或激活環（D835）的點突變。后者在奎扎替尼暴露后特別常見[13]。

2 IDH抑制劑

異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）1（細胞質）和IDH2（線粒體）催化異檸檬酸轉化為α-酮戊二酸。在成人AML患者中，IDH1的突變率為5%～10%，IDH2的突變率為10%～15%[14]。突變的IDH蛋白可以催化α-酮戊二酸還原成2-羥基戊二酸（2-hydroxyglutaric acid，2-HG），這導致α-酮戊二酸依賴性酶的競爭性抑制，包括TET2，靶基因的高甲基化和受損的造血分化[15]。IDH抑制劑主要有伊沃替尼和恩西地平等。

2.1 伊沃替尼

伊沃替尼（AG 120）是一種針對IDH1突變的腫瘤患者的靶向口服藥物。它是一種有效的抑制劑，通過突變型IDH1酶產生2-羥基戊二酸，主要是通過惡性細胞分化和成熟而具有臨床活性[16-17]。在目前針對復發/難治的AML的研究中，伊沃替尼展現了較好的完全緩解的發生率和持續時間、完全緩解伴部分血液學恢復、總體反應率和總體生存率。其他臨床益處包括輸血獨立性的發展，并且具有反應的患者有著更低的感染和發熱性中性粒細胞減少的發生率，這些指標反映了造血功能的恢復[18]。每日連續口服伊沃替尼與劑量限制性毒性作用無關，大多數觀察到的不良事件發生在患有晚期疾病的免疫抑制的患者群體中。IDH相關的分化綜合征是伊沃替尼特異性的不良反應，包括QT間期的延長和白細胞增多；該分化綜合征可以通過劑量阻斷和糖皮質激素治療，口服羥基脲或兩者同時應用來控制[15,19]；其中部分IDH相關的分化綜合征患者具有臨床反應。在高風險的，分子學上定義的復發或難治性AML患者中，伊沃替尼單藥治療與3級或更高級別的治療相關不良事件的發生率有關，可以誘導深入的，持續的緩解，并且與晚期復發或難治性AML患者過往的研究結果相比，有著更好的效果。

2.2 恩西地平

恩西地平是一種口服、選擇性、有效的突變型IDH2酶抑制劑[20]。一項關于恩西地平單藥治療IDH2基因突變和晚期骨髓惡性腫瘤患者的臨床試驗中，共有239例患者參與，主要是R/R AML患者，結果表明：患者對恩西地平的耐受性良好，白細胞增多、高膽紅素血癥和分化綜合征是最重要的治療相關不良事件，嚴重的血液學毒性較少見；R/R AML患者的總反應率為40%，臨床完全緩解率為26%，完全緩解率為19%，完全緩解的中位持續時間為8.8個月，第一次反應的中位時間為1.9個月，實現完全緩解需要超過3個月；中位隨訪時間為7.7個月，中位總生存時間為9.3個月；盡管完全緩解患者的生存期更長（中位OS為19.7個月），但是低于完全緩解的反應實現率仍顯示出明顯的生存獲益[15]。恩西地平主要是一種分化療法[21]，目前已經提出了多種抵抗機制，包括IDH1突變亞克隆的選擇和IDH2的點突變[22-23]。

3 Bcl-2抑制劑

B淋巴細胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）是一類線粒體凋亡途徑依賴的抗凋亡蛋白，其可以通過阻斷促凋亡蛋白表達，使AML細胞逃避細胞凋亡；因此，Bcl-2抑制劑可以抑制AML型細胞的增殖。

維特克拉是一種口服的小分子Bcl-2抑制劑。一項Ⅰ期研究使用維特克拉聯合小劑量阿糖胞苷對71例初發的老年AML患者進行治療，結果顯示，患者的臨床完全緩解率為62%，臨床完全緩解的中位持續時間為14.9個月；整個隊列的中位總生存時間為11.4個月[24]。當維特克拉與去甲基化藥物聯合使用時，AML患者的臨床完全緩解率為61%，初發的老年AML患者對該方案具有良好的耐受性，主要的治療相關不良事件為中性粒細胞減少和惡心[25]。上述研究結果表明，聯合維特克拉治療初發的老年AML患者可以獲得能耐受的不良反應和有希望的臨床效果。目前，評估維特克拉聯合去甲基化藥物（hypomethylating agents，HMA）、低劑量阿糖胞苷（low-dose cytarabine，LDAС）、高強度化療的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗正在進行。

4 CD33單抗

СD33是AML治療的重要靶點之一，其在90%以上的骨髓原始細胞上均有表達。GO將一種人源化的抗СD33抗體吉妥珠單抗與細胞毒藥物卡奇霉素結合在一起[25]。2000年獲得美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準用于治療AML，但后來因其血液學和肝臟毒性在2010年退出市場。根據新的數據顯示了GO的耐受性和有效性，FDA于2017年9月1日重新批準其分次劑量治療新診斷的R/R СD33陽性AML。Alfa-0701試驗是一項針對50～70歲的初發AML患者的研究，研究表明，GO以3 mg/m2的劑量在第1、4、7天與柔紅霉素60 mg/m2在第1～3天和阿糖胞苷200 mg/m2在第1～7天聯合使用，可以使患者的中位無事件生存率由12個月提高至20個月，總生存時間由19個月延長至34個月[26]。由此，2017年9月FDA重新批準同意GO用于СD33陽性AML。GO的主要不良反應是靜脈閉塞癥，在給藥后90天內避免造血干細胞移植，可以降低發生這一嚴重并發癥的風險。一項對包括3325例AML患者在內的5個隨機研究的Meta分析顯示，GO的益處僅限于具有良好和中等風險核型的患者[27]。

5 小結與展望

AML是一種復雜的異質性疾病，具有多種突變的基因。隨著對AML相關分子機制的理解的深入，推動開發出了多種新型靶向藥物。其中一些具有顯著的單藥活性，合理地應用靶向藥物將極大地提高AML患者的生存率。未來AML領域將進入臨床發展的黃金階段，給更多的患者帶來益處。