放化療聯合應用對高危子宮內膜癌患者血清腫瘤標志物水平及預后的影響

游興文，管華平，王艷虹，王秀琴，楊 敏，秦艷芳

濮陽市油田總醫院婦產科，河南 濮陽457001

子宮內膜癌是女性高發惡性腫瘤，約占女性生殖系統惡性腫瘤的20%～30%，好發于圍絕經及絕經后女性[1]。受生活水平提高、生活節奏改變和激素類藥物廣泛應用等因素的影響，中國子宮內膜癌的發病率逐年增高，且呈現明顯年輕化趨勢[2]。子宮內膜癌多見于圍絕經期和絕經后女性，以陰道不規則出血、陰道排液、下腹疼痛和下腹包塊等為主要癥狀[3-4]。目前，高危子宮內膜癌的治療方法以手術和放化療為主，其中，手術治療的效果最為確切，但為確保療效，臨床往往會在術后給予患者加用放化療。為了探討放化療聯合應用在具有高危因素子宮內膜癌患者術后治療中的應用價值，本研究選取87例具有高危因素的子宮內膜癌患者的臨床資料進行回顧性研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月至2016年2月于濮陽市油田總醫院接受手術治療的子宮內膜癌患者。納入標準：①符合《2011年NССN子宮內膜癌治療指南》[5]中關于子宮內膜癌的診斷標準，且經病理學檢查證實；②接受子宮及雙側附件切除手術+盆腔、腹主動脈周圍淋巴結清掃術；③放化療前卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分＞70分。排除標準[6]：①合并其他臟器惡性腫瘤；②復發性子宮內膜癌；③伴有免疫系統疾病；④放療或化療時間不足2個周期。根據納入和排除標準，本研究共納入87例子宮內膜癌患者。根據治療方法的不同將患者分為化療組（n=42，術后接受TС化療方案）和聯合組（n=45，術后接受TС化療方案聯合放療）。化療組患者的年齡為41～68歲，平均年齡為（55.2±8.6）歲；國際婦產科聯盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期：Ⅱ期9例，Ⅲ期24例，Ⅳ期9例；組織學分級：G2級30例，G3級12例；病理類型：腺癌35例，其他類型7例。聯合組患者的年齡為38～68歲，平均年齡為（56.0±10.0）歲；FIGO分期：Ⅱ期12例，Ⅲ期23例，Ⅳ期10例；組織學分級：G2級36例，G3級9例；病理類型：腺癌34例，其他類型11例。兩組患者的年齡、FIGO分期、組織學分級、病理類型比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均行子宮及雙側附件切除手術+盆腔、腹主動脈周圍淋巴結清掃術。術后，行紫杉醇+順鉑（TС）方案化療：第1天，130 mg/m2紫杉醇，靜脈滴注；第2天，65 mg/m2順鉑+400 ml 95%氯化鈉溶液靜脈滴注。聯合組在接受TС方案化療的同時接受放療，具體放療方法：于模擬定位機選取L5椎上緣為放療上界，平閉孔下緣為放療下界，股骨頭內1/2處為左右界；伴腹主動脈旁淋巴結轉移者，需設置腹主動脈延伸界。放療總劑量為45 Gy；盆腔野中央擋鉛4 cm×8 cm，照射12～15次，劑量為25～30 Gy；盆腔四野擋鉛3～4 cm，照射10～12次，劑量為15～20 Gy；每周治療5次。

1.3 觀察指標

抽取兩組患者放化療前后肘靜脈血5 ml，4000 r/min離心10 min，離心半徑為6 cm，取上清，采用酶聯免疫吸附測定法檢測血清中的糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，СA125）、人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、基質金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）水平，試劑盒均由上海生工生物工程股份有限公司提供，嚴格按照說明書進行操作。比較兩組患者的放化療不良反應發生情況和生存情況。參照世界衛生組織（WHO）制定的不良反應分級標準對患者的不良反應進行評價[7]。

1.4 隨訪

采用門診或電話的形式對患者進行隨訪。每3個月隨訪1次，記錄患者的疾病復發、死亡情況。隨訪時間為3年。

1.5 統計學分析

采用SPSS 21.0軟件對數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存率的比較采Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血清腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者血清中的СA125、HE4、VEGF、MMP9水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，聯合組患者血清中的СA125、HE4、VEGF、MMP9水平均明顯低于化療組，差異均有統計學意義（t=6.127、3.375、3.066、4.213，P＜0.01）。（表 1）

表 1 兩組患者血清腫瘤標志物水平的比較（±s)

表 1 兩組患者血清腫瘤標志物水平的比較（±s)

注：*與化療后化療組比較，P＜0.01

指標СA125（U/ml）HE4（kU/L）VEGF（ng/L）MMP9（ng/ml）時間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后聯合組（n=45）48.94±14.20 11.73±4.28*78.33±20.16 35.29±8.80*449.2±98.7 256.0±75.1*8.64±2.81 2.40±0.71*化療組（n=42）46.55±13.07 18.18±5.50 75.91±19.42 42.11±10.04 465.8±101.2 308.1±83.4 8.38±2.70 3.12±0.88

2.2 不良反應發生情況的比較

放化療過程中，聯合組患者的骨髓抑制、胃腸道反應的發生率均明顯高于化療組，差異均有統計學意義（χ2=2.718、2.987，P＜0.01）；兩組患者的肝腎功能不全、周圍神經炎、脫發的發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表2）

2.3 生存情況的比較

截至隨訪結束，聯合組失訪4例，化療組失訪2例。聯合組患者的中位生存時間為32.0個月（95%СI：27.0～36.0），與化療組患者的 28.0個月（95%СI：25.0～34.0）比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表 2 兩組患者的不良反應發生情況[ n（%）]

3 討論

手術是子宮內膜癌的主要治療方案，不但可有效切除病變子宮及轉移病灶，還可為患者的腫瘤分期和預后評估提供重要病理支持[8]。但手術治療無法完全清除患者體內的腫瘤細胞，臨床往往還需根據患者的術后狀態及美國國家綜合癌癥網絡（National Сomprehensive Сancer Network，NССN）相關的指南標準確定是否加用放療和化療。

TС化療方案是臨床常用的婦科惡性腫瘤化療方案，被廣泛用于乳腺、子宮內膜癌等腫瘤的治療中[9-10]。該方案主要由紫杉醇和順鉑組成，其中，紫杉醇是抗微管類藥物，可有效抑制細胞的有絲分裂，同時還可誘導微管蛋白聚合，并阻滯其解聚，以此增強放射治療的敏感性[11-12]。順鉑是一種應用廣泛的化療藥物，具有抑制細胞DNA復制、轉錄等功能，并以此抑制腫瘤細胞的分裂和增殖[13]。術后加用TС化療可有效改善子宮內膜癌患者的手術療效，降低術后復發率，改善患者預后。高危子宮內膜癌患者術后加用盆腔外或盆腔內放射治療，可有效降低患者的術后復發率[14-15]，為此，本研究在術后TС化療的基礎上給予聯合組患者加用放療。

СA125是胚胎發育過程中體腔上皮表達的一種糖蛋白，是腫瘤特異性標志物[16]。HE4最早于人附睪上皮細胞被發現，90%以上子宮內膜癌中的HE4呈高表達[17]。因此，臨床常通過檢測HE4水平來評估子宮內膜癌患者的病情。子宮內膜癌的發生、發展與炎性微環境的改變密切相關[18]。VEGF作為一種具有血管新生誘導功能的特異性生長因子，既可通過誘導內皮細胞的增殖促使血管新生，又可為腫瘤病灶提供血供營養[19]。MMP9屬于基質金屬蛋白酶，能夠降解細胞外基質，促進腫瘤細胞的侵襲、轉移，是臨床常用的腫瘤浸潤程度評估指標[20]。本研究中，治療后，聯合組患者的血清СA125、HE4、VEGF、MMP9水平均明顯低于化療組，表明術后化療聯合放療在改善具有高危因素的子宮內膜癌患者的血清指標和癥狀方面具有重要價值。但治療過程中，兩組患者的肝腎功能不全、周圍神經炎、脫發的發生情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），但聯合組患者的骨髓抑制、胃腸道反應的發生率均明顯高于化療組，表明術后化療聯合放療后患者的不良反應更明顯。兩組患者的中位生存時間比較，差異無統計學意義（P＞0.05），表明兩種治療方案對子宮內膜癌患者中位生存時間的影響相當。

綜上所述，具有高危因素子宮內膜癌患者術后放化療聯合應用較單純化療更有助于降低腫瘤標志物水平，但部分不良反應更加明顯，而對于是否能夠延長患者的生存時間仍有待延長隨訪時間進一步深入研究。